Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Просматривая прошлую лекцию, я понял, что конец немножко скомкался: аденозини кофеин заслуживают гораздо более серьезного разговора, на который у нас нет времени. Но несколько слов я скажу. Напоминаю, что последнее вещество, которое я вам показал, медиатор, возникающий при глубоком распаде АТФ, аденозин действует на соответствующие рецепторы аденозиновые, тормозится работа самых разных клеток нашего организма, в том числе нервных клеток. Возникает субъективное состояние утомления. Если мы используем антагонисты аденозиновых рецепторов, то это состояние утомления оказывается не столь выраженным, а порой даже бодрость возникает. На этом основано действие кофеина и кофеиноподобных молекул — теина, теобромина — компонентов кофе, чая, какао. 

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Несколько сотен растений вырабатывают кофеиноподобные молекулы. Они являются основой различных энергетических напитков, которые испокон веков дарят человечеству бодрость. Хотя, если серьезно посмотреть на ситуацию, то надо понимать, что никакой энергии кофеин с собой не несет, всего лишь заставляет организм использовать неприкосновенный запас АТФ энергии, но тем не менее помогает в экстренных ситуациях поднять тонус мозга. Оказывается, что именно кофеин является самым распространенным и продаваемым психотропным препаратом в нашем мире. Парадокс в том, что в аптеках таблетка кофеина — это рецепт, а чашечка кофе в кафе продается без рецепта. Без всяких возрастных ограничений все эти напитки (чай, какао, кола) действуют на мозг человечества и помогают нам преодолевать проблемы. Иногда они становятся источниками привыкания и зависимости. Если можно, сядьте поплотнее, пожалуйста. Народ еще только прибывает. Плотнее, ближе друг к другу.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Я понял, что надо хотя бы два слова сказать о великой тройке — чай, кофе, шоколад или какао. Вы по этой картинке легко понимаете, что чай — это китайский напиток. Существуют как минимум две легенды, откуда он взялся. По одной легенде древний император, который был наполовину драконом, а наполовину человеком — Шэнь-нун, основатель земледелия и медицины, еще сильно до нашей эры нашел это растение и рассказал людям, как его использовать. По другой легенде все дело в Бодхидхарме, который был 28 патриархом буддизма. Этот бородатый мужчина, придя из Индии в Китай, основал буддизм, Шаолиньский монастырь, показал, как правильно медитировать. Однажды во время медитации глаза его стали предательски слипаться, тогда он то ли ресницы себе вырвал, то ли вообще веки. Судя по этой картинке, он вырвал себе веки. Так и дальше он жил без век. Вырванные веки превратились в чайные листья, которые дарят людям бодрость. В Европе чай известен с XVII века, его сначала португальцы привезли. Потом, когда английская империя стала распространяться, особенно во времена Королевы Виктории, чай стал мощнейшим продуктом, который выращивался в Индии, в Цейлоне. Были специальные чайные клиперы — самые страшные парусные корабли, стремительно доставлявшие чай в Европу. Это не только бодрящий напиток, это еще целая культура. Вы здесь видите элемент японской чайной церемонии, которая особенно приятна где-нибудь под цветущей сакурой. В Москве есть настоящий японский сад, он находится в большом Ботаническом саду, где ВДНХ. Совсем скоро там зацветет сакура. Если будет время, можете сходить туда помедитировать. Насчет чая не уверен, но вообще очень красиво.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Какао и шоколад. Это растение южноамериканское, с экваториальной части Южной Америки. Известно оно прежде всего индейцам, ацтекам Майя. Этот напиток имел и сакральное значение, и ежедневно они его пили. Брали семена какао, растирали их, растворяли в холодной воде, добавляли перец. Этот бодрящий напиток и использовался. Дальше все это европейцам стало известно. В XVI веке какао привезли в Европу, стали пить горячим и сладким. Получилось гораздо лучше. Это был прежде всего дамский напиток. Чай — это больше мужской напиток в высших сферах и слоях Европы, а какао — дамский. Все это шло само собой. Но в XIX веке придумали шоколад. Зерно какао растирается в порошок, из него выдавливается масло, этот какао-порошок смешивается с маслом уже в той пропорции, в которой вы хотите. Совсем прорыв мысли — это добавить туда сухое молоко. В этот момент возник настоящий шоколад. Это случилось в районе 1870 года. Сделали это швейцарские мозги. Анри Нестле и Рудольф Линдт — основатели производства не просто шоколада, а молочного шоколад. До сих пор шоколад «Нестле» и «Линдт» — это очень круто. Линдт придумал и понял, что шоколад нужно очень долго размешивать. Если вы хотите получить хороший шоколад, то специальная машина с мраморной чашей, чтобы не было контакта с металлом, должна не меньше суток вымешивать шоколадную массу. Тогда получится что-то приличное. А лучше вымешивать пятеро суток — тогда будет совсем круто. Это необычно, потому что большинство продуктов от контакта с кислородом портятся, а шоколад только лучше становится, по крайней мере в момент возникновения. Вы видите здесь Анри Нестле — основателя шоколадной империи, которая и сейчас себя очень неплохо чувствует.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Два слова о кофе. Это растение эфиопское, с плоскогорья Эфиопии. Исходные сорта кофе, арабика, растут на высоте примерно 1000 метров. Робуста, которая попроще, может и на уровне моря расти, а арабике нужны плоскогорья. Видимо, эфиопские жители использовали ягоды кофе, как нечто бодрящее, испокон века. Когда пришли арабы, они некоторое время тоже это пытались делать, но как-то было невкусно. Взять ягоду кофе вместе с зерном, перемолоть, получить питательный горьковатый напиток — это неплохо, но не очень радует. Только в XII веке догадались, что нужно кофе растирать в порошок, заливать горячей водой и пить этот отвар. Постепенно стали появляться кофейни. В XV-XVII веках произошел коммерческий взрыв, когда кофеен стало много. Вот первая кофейня в Константинополе XVI века.

В XVII веке это все пришло в Европу довольно насильственным путем. Османская империя пыталась откусить кусок Европы, дошла до Дуная, Вена была в осаде. И сейчас идет с той стороны миграция, а тогда это протекало в гораздо более явной форме. Если вы попадаете в Вену, вам показывают Собор Святого Стефана, в стенах которого до сих пор торчат турецкие ядра. Во время осады Вены довольно немалую роль сыграл украинский казак Юрий Кульчицкий. Он из Львовской области, там ему памятник поставили. Он одно время был в турецком плену в молодости, выучил турецкий язык, прекрасно маскировался под турка, был там замечательным разведчиком. Когда все кончилось, ему предложили выбрать из турецкого обоза такой трофей, который он захочет. Он забрал весь кофе, который там был, 300 мешков, и основал первую в Вене кофейню. Будучи в турецком плену, он все это оценил. Поначалу дело не очень шло. Здесь вы видите памятник Кульчицкому, который стоит в центре Вены. Там даже есть маленькая улочка Кульчицкого. У него тут кувшин в руках, он ходил разливал этот напиток. Поначалу не очень шло, но дальше он придумал два прекрасных маркетинговых хода. Во-первых, он стал добавлять молоко и сахар. Получился венский кофе. Во-вторых, он сказал гражданам Вены, что они пьют не просто кофе, а турецкую кровь. Кроме того, он изобрел рогалики- круассаны. Это же турецкий полумесяц. Вы пьете турецкую кровь и съедаете символ Турции. Конечно, это было классно.

Дальше началось проникновение кофе в Европу. Хотя поначалу ему сопротивлялись. Были идеи о том, что все это вредно. Хотя чай, какао исходно позиционировались как лекарственные напитки, а потом уже стали напитками для каждого дня, а с кофе сразу были подозрения, что что-то не так. Шведский король Густав III в середине XVIII века поставил один из первых медицинских экспериментов. Он взял двух близнецов, приговоренных к смертной казни за нехорошие дела, одному велел каждый день давать три кружки крепкого кофе, а второму — три кружки крепкого чая. Это не очень правильный эксперимент: контроля как такового не было. Он думал, что поживут они 2-3 года и от этих ужасных напитков помрут. Но нет. Все оказалось гораздо хуже. Сначала умер король: его убили во время одного из заговоров. Потом умерли два врача, наблюдавшие за близнецами. В итоге проиграл тот, который пил чай: он прожил всего 83 года. История не сохранила, сколько прожил тот, который пил кофе. Ясно, что больше. Вот такая история. Все это, конечно, интересно. О кофе, шоколаде и чае можно рассказывать долго-долго. Это то, что является частью человеческой культуры и огромной частью экономики. Объем продаж этих продуктов ненамного уступает объему продажи нефти. Это огромная часть мировой экономики.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Еще один момент, связанный с аденозином и с такой болезнью, как подагра. Может быть, слышали. Это заболевание, которое связано с нарушением азотистого обмена в организме человека. Почки не успевают выводить все отходы, а основной отход — это мочевина. Тогда часть мочевины превращается в мочевую кислоту. Она изображена на белом фоне. Это результат распада обычных пищевых белков. У обычного человека ее в крови мало, а у человека с подагрой — довольно много. Посмотрите, насколько она похожа на кофеин. Она тоже является антагонистом аденозиновых рецепторов. Когда ее в крови много, она оказывает постоянное активационное действие, как будто человек все время немножко под кофеином. Все бы хорошо, но мочевая кислота довольно легко выпадает в осадок при понижении температуры. А где у человека понижается температура? Прежде всего в суставах пальцев. Когда руки замерзают, там возникают кристаллики мочевой кислоты, а дальше воспаление, подагра, боли. В итоге человек может оказаться уже к 50-60 годам в довольно плохом состоянии, при этом мозг его очень хорошо работает. Зачастую уже не в очень подвижном состоянии какие-то полководцы или императоры продолжали управлять государством, водить войска в битвы, хотя сами передвигались на носилках. Вот такая подагра. Если посмотреть, насколько она распространена, то подагриком является примерно каждый двухсотый человек — 0,5% популяции. Еще в 70-е годы прошлого века Владимир Павлович Эфроимсон, советский генетик, подробнее проанализировал историю человечества с точки зрения подагры и посмотрел в разных энциклопедиях, сколько среди знаменитых людей было больных подагрой. Оказалось, что, если брать энциклопедии разных стран, среди людей, попавших в эти энциклопедии, от 5 до 10% больных подагрой — в 10 раз больше, чем в среднем по популяции. Если взять людей, которые действительно великие, которые попали в энциклопедии разных стран, не только во французскую, английскую или российскую, а и во французскую, и в российскую, и в английскую, то среди них подагриков уже 10-20%. Если взять гениев-титанов, которые попали не просто в энциклопедии, а в школьные учебники, то среди них подагриков не меньше трети. Это интересный пример того, как особенности обмена веществ в организме так могут воздействовать на работу мозга, что меняется сама личность человека. Хоть и немного, но на большом статистическом материале это получается. Я начал список знаменитых людей, которые болели подагрой, начиная от Александра Македонского, Цезаря, дальше деятели науки и искусства. Список этот очень велик. В конце концов необязательно болеть подагрой: есть чай, кофе, шоколад. Если все это употреблять в разумных пределах, то это один из факторов, которые помогают регулировать наше собственное состояние организма. За 100-200 мг в сутки лучше не выходить.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Следующая наша тема — медиатор, который называется анандамид. Это очень необычный медиатор по своей химической структуре. Анандамид — это кусок липида, молекулы жира. Большинство медиаторов, про которые мы говорили, это в основном аминокислоты или кусочки аминокислот, или что-нибудь вроде аденозина, ацетилхолина, не имеющих особого отношения к жиру. Анандамид возникает в тот момент, когда от кусочка липида специальный фермент откусывает хвост жирной кислоты и дальше формирует эту молекулу. Система рецепторов к анандамиду чувствительна к каннабиноидам — токсинам конопли, к тому, что называется марихуаной. Как часто в этих сферах бывает, сначала человечество нащупало наркотический препарат, он же в каких-то вариантах лекарственный, а потом уже в XX веке ученые находили рецепторы, а потом находили медиаторы. Вот так случилось и с анандамидом. Сначала нашли каннабиноидные рецепторы (CB рецепторы), а потом обнаружили анандамид. Система анандамида является одной из общетонизирующих систем нашего мозга, такая же примерно, как норадреналин или гистамин. Поэтому эффекты марихуаны и каннабиноидов во многом рекреационные — примерно то же, что я говорил о никотине. Идет усреднение состояния мозга, снятие стресса, порой небольшие положительные эмоции. В целом получается достаточно характерное действие, которое в реальном мозге реализует анандамид.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Анандамид — это очень необычный медиатор не только по своей химической структуре. Из-за того, что он возник из молекулы жирной кислоты, в принципе сам анандамид легко проходит через мембраны и является одним из редких примеров того, как сигнал передается не от аксона следующей клетке, а в противоположном направлении — от постсинаптической клетки на пресинаптическое окончание. С помощью анандамида постсинаптическая клетка может сообщить пресинапсу, откуда выделяется основной медиатор, о каких-то своих потребностях. Основные эффекты анандамида — тормозные. Он синтезируется в цитоплазме постсинаптической клетки, выходит в синаптическую щель, действует на пресиноптические рецепторы и в основном подтормаживает экзоцитоз медиатора. Самые разные медиаторы подвергаются действиям анандамида, каннабиоидные в том числе. Чаще всего попадаются статьи с анализом тормозящего действия анандамида на выделение ГАМК, глутамата, дофамина, норадреналина. Все происходит очень точечно и довольно индивидуально. Это вещество может снять и избыточное возбуждение вплоть до противосудорожного, антиэпилептического действия. Оно может снять избыточное торможение: для эффектов марихуаны характерно вербальное растормаживание, человек становится очень болтливым. А еще оно может снять тревожность и даже вызвать положительные эмоции. Довольно много настроечных эффектов, характерных как для анадамида, так и для его агонистов.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

В мозге очень много каннабиноидных рецепторов, СВ-рецепторов. Вы видите на томограмме показано, что они везде распространены. Их полным-полно в коре больших полушарий, в базальных ганглиях. Современная фармакология очень серьезно с анандамидом работает. На его основе можно создавать (и они создаются) синтетические его агонисты, которые отчасти напоминают алкалоиды, токсины марихуаны, но не являются ими. Это синтетические аналоги анандамида. Их можно использовать как анальгетики, они обладают мощным противорвотным действием, помогают людям, которые находятся под химиотерапией во время онкологии. Есть данные, их все больше и больше, что эти вещества эффективны при нейродегенерациях, способны не лечить, но хотя бы тормозить болезнь Альцгеймера и тормозить развитие болезни Паркинсона. Еще раз повторяю, речь идет именно об аналогах каннабиноидов и анандамида. Те лекарственные препараты, которые выпускаются в Канаде, Соединенных Штатах, являются такими веществами. Тем не менее существуют данные о том, что и само курение марихуаны может вызывать и некоторое обезболивание, и противорвотный эффект. Каждое государство само и недостаточно индивидуально решает вопрос об отношении к конопле и к марихуане. У нас в стране это однозначно наркотик со всеми вытекающими последствиями. В Соединенных Штатах довольно большой процент (треть Штатов) допускает использование марихуаны в медицинских целях: человеку, который находится под химиотерапией, доктор может выписать не просто агонисты анандамида, но и марихуану для курения. Каждая административная единица сама решает эту проблему. Примерно та же самая ситуация в Европе, очень все по-разному. Только вчера у нас был очный тур универсиады. Знаете про такое событие? Вы же тоже в нем участвуете? Одна из наших студенток как раз сделала доклад, посвященный синтетическим аналогом каннабиноидов. Маша Борисова очень хороший доклад сделала. Она работала на экспериментальных животных, на крысах, в сотрудничестве с голландскими коллегами. Они делают синтетические аналоги анандамида. Было показано их антиэпилептическое действие на лабораторных животных. Более того, повышается процент выживших нервных клеток. Помните, я рассказывал про эпилепсию? О том, что там при длительных и сильных припадках просто гибнут нервные клетки. Вот эти столбики показывают процент погибших нейронов в гиппокампе. Вот это — крысы без эпилепсии, это — крысы с эпилепсией, а это — крысы, когда им после припадка вводится Win 55,212-2 — синтетический аналог, который, возможно, станет в конце концов лекарственным препаратом. Маша сделала очень хороший, очень квалифицированный доклад.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Марихуана известна человечеству тысячи лет, в самых разных вариантах используется все растение: и соцветия, и семена, и пыльца. Особенно мощным действием и большой концентрацией каннабиноидов характеризуются смола и пыльца женских растений. Поэтому на картинках с марихуаной часто образ женщины представлен. Еще раз повторяю, что в разных странах отношение к курению марихуаны разное. В большинстве случаев это все-равно наркотик. В Соединенных Штатах, если вам доктор выписал марихуану, вы ее курите, то не забудьте рецепт с собой взять, а то в тюрьму попадете. Все равно это является уголовно наказуемым преступлением, не говоря уже о том, чтобы ее продавать и распространять.

Вот здесь перечислены те психические изменения, которые возникают с человеком при курении марихуаны. Они достаточно характерны, включают в себя расслабленность (идет торможение дофаминовой системы), активацию речевых центров: все люди, не слушая друг друга, говорят, смеются. Темы могут быть самые разные. Часто это темы, которые до этого не вызывали никакого интереса, но мозг как-то так заклинило, что начали обсуждать, какой майонез вкуснее. Повышается чувствительность к внешним стимулам, еда начинает казаться очень вкусной. Человек, который курит марихуану, съедает в два-три раза больше еды. Дальше начинаются уже проблемы с контролем веса. Изменяется восприятие времени, идет замедление времени, зависание человека. Дальше, как в анекдоте — шарик по небу, голос мамы из кухни: «Сынок, иди пообедать, третий день на балконе стоишь!». Примерно так. Характерна умеренная эйфория, смешливость. Все-таки эффект довольно индивидуален. Порой возникают и дисфория, и беспокойство, и тахикардия, и головная боль. Все это весьма индивидуально. Это условно позитивные эффекты. Вы видите на экране молодого Шварценеггера до того, как он был губернатором Калифорнии.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

При передозировке симптоматика, которую я назвал, становится слишком выраженной. Передозировать марихуану достаточно легко. В сравнении с другим общеупотребимым наркотиком, который называется алкоголь, доза марихуаны контролируется гораздо хуже. Несколько лишних затяжек, и серые пятна, которые вас в этот момент будут окружать, начнут себя вести как-то не очень адекватно, начнется бред, дезориентация, паника, галлюцинации или еще какие-то такие странные состояния. Именно для марихуаны характерно то, что в ее случае галлюцинации вообще никак не связаны с внешним миром. В случае психоделиков галлюцинации подсказываются внешним миром: вы лежите носом в ковер, и вам кажется, что вы ходите по райскому ботаническому саду. А в случае с гашишем и марихуаной галлюцинации просто сваливаются откуда-то из вероятностного мира, могут быть о чем угодно. Врачи скорой помощи знают этот эффект зависания — человек просто погружается в ступор на несколько часов, окружающие пугаются, вызывают скорую помощь.

Если человек регулярно употребляет марихуану, то это отдельная проблема. Список неприятностей начинается просто с негативного действия на легкие. Я об этом говорил, когда рассказал про никотин. Здесь ситуация такая же, даже хуже. Выжигаются легкие, повышается риск рака легких в разы — в 20 раз. Это, конечно, нехорошо. Оказывается негативное действие на половые функции, на развитие плода: беременным вообще нужно быть особенно аккуратными. Формируется зависимость. Если человек курит 4-5 раз в неделю, то без этой зависимости уже не обойтись. А если не получает человек вовремя дозу, то возникают абстинентные синдромы, который названы гашишным психозом. По большому счету происходит неостановимое сползание IQ вниз, мозги реально тупеют.

Кроме того, как при всяком употреблении наркотика, исчезает мотивация делать что-то в реальном мире. Зачем? Вот оно удовольствие, вот она эта сигарета. Зачем я буду строить бизнес-планы или продвигать какие-то научные проекты? Все это весьма неприятно. Еще раз повторяю, что каждая страна решает отношение к марихуане сама. В каких-то странах это вещество входит в список условных наркотиков. Где-нибудь в Испании вы можете выращивать на огороде для себя несколько растений, вас никто не тронет. А у нас это реальный наркотик, за которой вы попадете под уголовную ответственность. Все это регулируется очень четко законодательно. Вот здесь небольшая статистика. В Российской Федерации по оценкам международных органов, которые занимаются наркологией, где-то 3,5% населения употребляет марихуану. В Европе, в Соединенных Штатах процент заметно выше. Там к этому относятся попроще. Хотя тоже, конечно, немало людей борется за то, чтобы всерьез марихуану убрать, потому что негативные эффекты весьма очевидны. Одно дело — медицинское использование не марихуаны, а все-таки синтетических аналогов — каннабиноидов, и тогда все правильно и понятно; другое дело — само курение, тогда куча проблем возникает. 

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Вы видите плакат, выпущенный в Калифорнии. Потом сможете подробнее его рассмотреть. На нем рассказывается и о действии каннабиноидов на мозг, и о тех неприятностях, которые вас подстерегают: гормональных нарушениях, сползании IQ, потери мотивации и так далее. С другой стороны, существуют люди, которые выступают за легализацию марихуаны. Особенно это развито в Нидерландах. Есть исследования, которые спрашивают, чем марихуана хуже алкоголя. На самом деле и то, и другое — это плохо, вред мозгу наносится достаточно серьезный. 

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Существуют даже очень толерантные мероприятия — каннабис-парады, где основной объект — это огромные косяки, которые объединяют людей. Самый большой каннабис-парад проводится ежегодно в Берлине, в августе. Там собираются десятки тысяч участников в зеленых костюмчиках. Это не День Святого Патрика, а это каннабис-парад.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

В последнее время в этой сфере, в сфере синтетических аналогов каннабиноидов, вообще каннабиноидов, возникла одна очень неприятная штука. Дизайнеры наркотиков, умелые химики, прежде всего китайские, стали делать синтетические аналоги каннабиноидов. Видите, вот хвост жирной кислоты, а тут еще что-то подозрительно намекающее на амфетамины. Надеюсь, вы уже видите эти молекулы. Все это — спайсы. Они, к сожалению, являются сейчас очень серьезной проблемой. Сама по себе идея дизайна наркотиков связана с выходом из-под юридического пресса. В тот момент, когда вы изобрели некую молекулу, вы можете ее продавать, и никто не имеет права вас поймать, посадить в тюрьму. Потому что эта молекула не запрещена.

Пока юристы что-то сделают, пока осознается опасность, пока пройдут процедуры, будет принят закон, пройдет не меньше полугода. За это время вы изобретете новую молекулу и ее будете продавать. Драг-дизайн становится отдельной сферой жизни человечества. При этом мир един, самолеты летают. Спайсы позиционировались исходно, как травяные смеси для курения. Там действительно всякие травки типа чабреца или ромашки. Все очень природное. Только в это природное добавлены синтетические каннабиоиды — немножко, но достаточно, чтобы вызывать эффекты похожие на каннабис, и эффекты, про которые никто ничего не знает, потому что это же драг-дизайн: никто не проводит длительных клинических испытаний.

Есть молекула, изобретатель сам ее попробовал — нормально, штырит. И дальше уже друзьям, а друзья друзьям, и понеслось. Если это еще поддерживается большими наркотическими деньгами, картелями, то все принимает очень серьезные формы. Спайсы и для нашей страны представляют серьезную проблему. Проблема в том, что компонент галлюцинаторный гораздо сильнее выражен. Порой эффекты ближе к эффектам ЛСД: уже нет эйфории, а есть тревожность, галлюцинации, паника. Порой крышу сносит серьезно, надолго, иногда и навсегда. Спайсы — это очень непростая штука.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Мне однажды года 2-3 назад пришлось участвовать в программе «Мозговой штурм». Есть ведущая Анна Урманцева, которая очень хорошие делает передачи. Я у нее раза три снимался. Эта передача как раз была посвящена спайсам. Нас было четверо гостей: я как физиолог, нарколог из клиники Маршака и два наркополицейских. Вы можете посмотреть в сети, там эта запись есть. Два мужика в мундирах, очень серьезных. Один — оперативник, который все это дело ловит, а второй — эксперт, который в химической лаборатории пытается поймать эту новую молекулу и как-то запустить процесс юридического запрета. И вот они говорили о том, насколько все это сложно сейчас. Помимо того, что полиция старается, любой здравомыслящий человек должен понимать, насколько велика опасность использования именно таких веществ, вообще непроверенных. За кокаином или никотином стоит столетняя история. А тут молекула, которую сделали 2 месяца назад. Что она сотворит с вашим мозгом?

Наверное, самый яркий пример эффекта, который дали дизайнерские наркотики, это вещество под названием МФТР — метил-фенил-тетрагидропиридин. Это была попытка создать что-то наподобие амфетамина или ЛСД. Студент Бари Кидстон в 1976 году сделал это вещество, сам принял, друзьям дал, друзья дали другим друзьям. Эффект вроде был эйфорический, даже где-то похожий на эффект от морфина. А потом после нескольких приемов оказалось, что это вещество является мощнейшим нейротоксином. Никто просто не ожидал этого. Оно убивает нейроны черной субстанции.

Это вещество влезает в обмен дофамина таким образом, что нейроны дофаминовые помирают, прежде всего черная субстанция и покрышка. Возникло примерно 400 человек, ставших паркинсониками, которых уже не вылечишь. Здесь вы видите целую семью паркинсоников. Сам Кидстон оказался серьезным наркоманом. В конце концов он умер от передозировки кокаина. Метил-фенил-тетрагидропиридин стал токсикологической моделью паркинсонизма. Сейчас это вещество используется для того, чтобы на крысах или обезьянах моделировать паркинсонизм, потому что реально очень похоже на клиническую картину паркинсонизма. Лучше бы, конечно, клинические модели каким-то другим путем изобретались, а не путем слепого тыка и драг-дизайна.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

Достаточно про анандамид и марихуану. Переходим к еще одной группе, самой серьезной группе, если мы говорим о наркотиках, и серьезнейшей группе лекарственных препаратов. Это опиоиды, опиоидные пептиды, эндорфины. Опиум известен человечеству тысячи лет. Что это такое? Это мак — Papaver somniferum, с белыми, лиловатыми цветками. На незрелой маковой головке делается разрез. Сок, который выступает и подсыхает, это и есть опиум. Опиум человечеству в Старом Свете известен испокон веков. Его настойки использовались как успокаивающий, обезболивающий и снотворный препарат, дающий умеренную эйфорию. Как только химия начала развиваться, уже в 1804 году (Пушкин еще был мальчиком) выделили из опиума его действующее начало.

Поскольку сам опиум был довольно заметным снотворным препаратом, то дали этому веществу название морфин, которое произошло от имени бога сладких сновидений — Морфея. Хотя потом оказалось, что обезболивающее и эйфорическое действие гораздо более ярко себя проявляет. Сильно попозже узнали, как выглядит эта молекула. Вот это молекула морфина. 

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=8V07gKT3OU4

У нас сегодня уже седьмая лекция, мы переходим на вторую половину нашего курса. Следующие три лекции будут плотно посвящены тем психотропным препаратам, которые всерьез меняют состояние мозга и особенно мощно воздействуют на психоэмоциональную сферу. Это такие вещества, как дофамин, серотонин, опиоиды — вещества, которые, с одной стороны, являются предтечами лекарственных препаратов, а с другой стороны, на их базе созданы обширные группы наркотических веществ. Обо всем этом я буду рассказывать. Сегодня мы начинаем с дофамина. Сейчас попробую запустить процесс. Пошло. Вспомним, что мы уже прошли. Мы говорили пока что о четырех медиаторах: ацетилхолине, норадреналине, глутаминовой кислоте, ГАМК. При этом это очень разные вещества с разными функциями. Это разнообразие и в дальнейшем сохранится. У каждого медиатора свое лицо и своя индивидуальная связь с различными задачами, которые решает нервная система. Следующие две лекции будут посвящены дофамину и серотонину — ключевым медиаторам, обуславливающим нашу психоэмоциональную сферу, мотивационную, потребностную. Когда я осенью читал курс «Мозг и потребности», там дофамин и серотонин очень часто появлялись, практически в каждой лекции. Кроме дофамина и серотонина мы будем говорить еще довольно об обширном списке медиаторов. Можно сказать, что все только начинается. Предполагается, что к этому моменту вы уже понимаете общие принципы работы синапсов, мозга и готовы уже более глубоко воспринимать материал, касающийся психофармакологии во всех ее разнообразных аспектах.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Давайте осознаем небольшой список медиаторов: норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин. О гистамине и серотонине еще будет разговор. Все эти вещества — химические родственники: даже не двоюродные, а троюродные братья и сестры, но все-таки. Они относятся к группе веществ, которые называют моноаминами. Получаются эти вещества в общем стандартным путем. Берется незаменимая пищевая аминокислота, которая пришла с едой: мы только с едой ее получаем. Дальше некий фермент отщепляет от нее углекислый газ. Кислоты не остается, C-ОH-группа уходит, остается только аминогруппа. То, что выходит, называется моноаминами. Это важнейшая категория и медиаторов, и гормонов. Дофамин относится к этой команде. У всех моноаминов есть общие точки соприкосновения, например, способ инактивации. Давайте вспомним, как возникает дофамин. Эта схема была в лекции, посвященной норадреналину. Берется пищевая аминокислота тирозин и в два хода превращается в дофамин. Сначала тирозингидроксилаза из дофамина делает L-дофу. Сегодня L-дофа нам понадобится: это важный лекарственный препарат. Потом происходит декарбоксилирование, отщепляется CО-группа, углекислый газ, и получается дофамин. Если дальше разрушать молекулу, то будет норадреналин, адреналин. Мы сегодня туда не пойдем. Остановимся на дофамине. Надо сказать, что дофамин — это медиатор центральной нервной системы, на периферии его немного — исчезающе мало. А вот в мозге мы его обнаруживаем в трех основных зонах: двух областях среднего мозга и гипоталамусе. В среднем мозге дофаминовые нейроны образуют два скопления — черную субстанцию и вентральную покрышку среднего мозга. Мишени у этих двух скоплений существенно разные. В черной субстанции аксоны в основном идут в двигательную часть базальных ганглиев, о которых я сегодня подробнее расскажу. В покрышке аксоны идут большей частью в кору, хотя некоторая доля попадает и в базальные ганглии, но не в двигательные центры, а в центры, связанные с потребностями и мотивациями. В третьей гипоталамической зоне у нервных клеток короткие аксоны, не выходящие за пределы гипоталамуса, связанные с функциями самого гипоталамуса. Все это мы сегодня так или иначе должны обсудить.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Вот появился дофаминовый синапс — художник в объеме его попытался нарисовать: сверху пресинаптическое окончание, потом синаптическая щель, а вот постсинаптические рецепторы. Дофамин вполне стандартно живет в этом синапсе. Он возникает из тирозина, загружается в везикулы, дальше происходит выделение (экзоцитоз) медиатора в синаптическую щель. Эти зеленые шарики, нарисованные на картинке, плывут, во-первых, к постсинаптическим рецепторам. Они все метаботропные. Во-вторых, они инактивируются. Инактивация идет путем обратного захвата. Дофамин, который вернулся в пресинаптическое окончание, может повторно загружаться в везикулы, а его избыток разрушается с помощью фермента моноаминоксидазы (МАО). Это очень важный фермент. Он работает со всеми моноаминами. Сегодня мы до него почти не доберемся, а в следующий раз, когда главным героем будет серотонин, там я собираюсь про МАО подробнее рассказать, поскольку данное вещество является основой действия многих антидепрессантов. Итак, обратно захватили дофамин, загрузили в везикулы, можно опять выбросить, или разрушили часть с помощью МАО. Еще одна деталь системы — это знакомые уже вам пресинаптические рецепторы, которые ограничивают выброс дофамина, чтобы слишком много его не выбрасывалось, чтобы не истощился запас. Вполне стандартная система, похожая на тот же самый норадреналин.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Рецепторы к дофамину по мере их открытия просто нумеровали и называли D1, D2, D3, D4, D5. Сейчас известно и изучено 5 типов рецепторов к дофамину в мозге млекопитающих. Понятно, что у насекомых — свое что-нибудь, у моллюсков — свое. У млекопитающих пять типов рецепторов. Когда посерьезнее разобрались, поглубже, то оказалось, что основной тип, самый распространенный — это дофаминовые рецепторы второго типа — D2. Они главные. D2 рецепторы — это рецепторы, которые тормозят аденилатциклазу — фермент, который делает вторичные посредники. Большинство их эффектов — тормозные. D2 рецепторы есть как на пресинаптической мембрана, так и на постсинаптической. На постсинаптической мембране идет основной информационный поток, а на пресинаптической — торможение экзоцитоза, чтобы не истощился запас дофамина. Альфа2- адренорецепторы подобным же образом функционируют.

Второй по встречаемости тип — D1. Этих рецепторов заметно меньше, чем D2, но все-равно их довольно много. D1 рецепторы активируют аденилатциклазу. Они являются конкурентами D2 рецепторов. Порой в соседних синапсах есть D1, D2. Как пойдет действие дофамина, далеко не всегда однозначно ясно. В основном сейчас все-таки исследуются и являются мишенью фармакологии D2 рецепторы. D3, D4, D5 рецепторов вообще в мозге мало. Они пока где-то на периферии внимания науки и фармакологии.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Начнем с гипоталамуса. Посмотрим, что делает дофамин в гипоталамусе. Напоминаю, что гипоталамус — это нижняя часть промежуточного мозга. Вот весь головной мозг изображен, вот это — стволовые структуры, вот эта зона — это гипоталамус. Вот он в увеличенном виде. Эти зеленые воздушные шарики — это различные ядра гипоталамуса, отвечающие за разные функции. По осени, когда я рассказывал о потребностях, я очень много говорил о гипоталамусе, потому что это ключевой центр нашего бессознательного. Неосознаваемые процессы, мотивационные, потребностные, идущие в мозге, во многом опираются на активность гипоталамуса. Гипоталамус является у нас главным эндокринным центром. Он регулирует практически всю гормональную сферу. Он очень важен для вегетативной регуляции, он для симпатики и парасимпатики, о которых я много уже рассказывал, является верховным начальником. В ситуации стресса или, когда нужно температуру тела регулировать, гипоталамус — главный. Кроме того, он является важнейшим центром биологических потребностей. Голод, жажда, половое поведение, родительское поведение, страх, агрессия — все это тоже гнездится в гипоталамусе. Там же находятся нейроны, генерирующие положительные и отрицательные эмоции. На все это способен влиять дофамин, который вырабатывается нейронами гипоталамуса.

Начнем с эндокринной сферы. Самое известное эндокринное действие дофамина — торможение выделения пролактина. Пролактин — это ключевой гормон, который, во-первых, регулирует лактацию — выделение грудного молока; во-вторых, он регулирует уровень родительской мотивации и родительской потребности. Дофамин в гипоталамусе сдерживает избыточные порывы, подтормаживает пролактин. Известна рефлекторная нейроэндокринная дуга. Когда ребенок, сосущий материнскую грудь, механически стимулирует сосок, сигнал передается в гипоталамус и тормозит выделение дофамина. Дофамина становится меньше, пролактина от этого — больше, молока — больше. Мозг матери радуется, потому что реализуется важнейшая программа, важнейшая потребность удовлетворяется. Вот такая завязка. Есть, конечно, и практический аспект. Если нужно срочно остановить лактацию, а такое бывает, если идет воспаление молочной железы, то используются D2 агонисты — вещества, активирующие дофаминовые рецепторы, которые гасят родительскую мотивацию и гасят выделение молока. Вот такая достаточно интересная функция.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Я о ней подробнее говорил осенью в лекции номер пять, она называлась «Мозг: дети и родители». Там обсуждались различные аспекты материнско-детского взаимодействия. Кому интересно, посмотрите видеозапись.

Вегетативные эффекты дофамина. Он вмешивается и в регуляцию гипоталамусом нашей вегетативной сферы, деятельности внутренних органов. Наиболее явные эффекты похожи на симпатические эффекты. Недаром дофамин похож на норадреналин, все это как-то перекликается. Выделение дофамина в гипоталамусе сдвигает работу наших органов в симпатическую сторону: сердце бьется чаще, повышается кровяное давление. Это довольно характерное явление, характерный эффект. Если дофамин просто вводить в организм, подкожно или внутривенно, он тоже вызывает симпатические эффекты. Правда, здесь гипоталамус не при чем. Дело в том, что дофамин практически не проходит гематоэнцефалический барьер. Его молекула не может из крови проникнуть в мозг. Но, плавая в крови, дофамин способен превратиться сначала в норадреналин, а потом в адреналин, оказать кардиостимулирующее действие. Поэтому этот препарат используется именно как кардиостимулятор. Вы видите клинический вариант дофамина, ампульный, приеняемый именно в скоропомощном деле. Если нужно активировать работу сердца в экстренном порядке, то введение дофамина — это то, что надо. Если совсем все плохо, уже адреналин, конечно, вводят, уже надо грудную клетку вскрывать. Если есть в запасе пара часов, то дофамин как раз лучше подходит, чем норадреналин и адреналин, потому что адреналин даст слишком резкий эффект, а дофамин будет постепенно превращаться в норадреналин и оказывать более мягкое действие.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Что касается центров различных потребностей, здесь с дофамином тоже все непросто. Из того списка потребностей, которым ведает гипоталамус, дофамин одни потребности активирует, а другие тормозит. Как раз D1, D2 рецепторы довольно тонко играют. Такие блоки, как голод, страх, тревожность, родительская мотивация, дофамин подтормаживает. Родительскую мотивацию он подтормажиает и на гормональном уровне, и на нейронном уровне. А половое поведение и агрессию дофамин активирует. Все не просто. Если вводятся в качестве лекарственных препаратов агонисты либо антагонисты дофамина, если наркоман использует агонисты дофамина, а это очень активно используемая группа, то получается куча побочных эффектов, прежде всего именно гипоталамических: страдает и эндокринная сфера, и вегетативная сфера. В частности, у передозировки наркотических препаратов агонистов дофамина (амфетамин или кокаин) очень характерные эффекты — тахикардия, скачок давления, можно инсульт получить, агрессивные проявления. Про это я еще тоже сегодня скажу.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Теперь двинемся в сторону нейронных эффектов, которые от среднего мозга идут. Давайте посмотрим в очередной раз на головной мозг. Вот средний мозг. Еще нам сейчас понадобятся структуры, которые называются базальные ганглии. Выделяют шесть основных отделов головного мозга: промежуточный мозг, мозжечок, продолговатый мозг и мост, средний, большие полушария. Внутри больших полушарий есть мощное скопление серого вещества, которые называется базальные ганглии. Когда говорят о больших полушариях, в основном имею в виду кору — поверхностные слои нейронов. Вот они тут изображены. Если посмотреть в глубину больших полушарий, тут тоже еще довольно много нейронов. Они формируют базальные ганглии. Курсором я здесь провожу по базальным ганглиям, вот это тоже базальные ганглии. А тут они изображены в фиолетовом и розовом варианте. А вот это — таламус, это уже промежуточный мозг. Эффекты тех дофаминовых нейронов, которые находятся в среднем мозге (черная субстанция и покрышка среднего мозга) в значительной мере распространяются на базальные ганглии и на кору больших полушарий. Аксоны идут именно в большие полушария. Этим дофамин отличается от норадреналина. Если помните, там голубое пятно, аксоны расходятся по всей ЦНС. А здесь довольно обширные, но локальные зоны подвергаются влиянию дофамина. Черную субстанцию я на схеме обозначил красным цветом, а вентральную покрышку среднего мозга я обозначил синим цветом. Куда идут аксоны черной субстанции? Они идут в эту часть базальных ганглиев, которая сейчас закрылась красным кружочком. Это та зона базальных ганглиев, которая связана с двигательной сферы — управление движениями. Что касается покрышки, здесь все сложнее. Большая часть ее аксонов (80%) идет в кору больших полушарий. Вот появились синие кружочки, которые показывают, куда именно в кору. Особенно лобные доли, связанные с принятием решения, подвержены влиянию дофамина. Часть аксонов покрышки идет опять-таки в базальные ганглии, но не в те зоны, которые связаны с движением, а в те зоны, которые регулируют потребности, мотивации и эмоции. Вот две эти основные зоны, сейчас появились темно-синие кружки на них. Остальная часть базальных ганглиев — это движение. Эта зона вместе с мозжечком работает. А вот это — потребностно-мотивационная сфера. Вот этот кружочек закрывает структуру, которая называется миндалина. А вот этот — структуру, которая называется прилежащее ядро прозрачной перегородки или nucleus accumbens. Даже не знаю, что сложнее запомнить. Accumbens выговаривать проще. Сейчас мы знаем, что это ключевой центр, регулирующий потребностую сферу, поэтому любой, кто интересуется мозгом, конечно, про accumbens должен знать, представлять, где он находится и какие-то основные принципы работы. Дальше я об этом собираюсь рассказать.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Тот путь, который идет из черной субстанции, называется нигростриатным. Нигра — это черная субстанция, стриатум — это как раз вот эта зона базальных ганглиев. Путь, который идет в кору, называется мезокортикальным. В миндалину и nucleus accumbens идет мезолимбический путь. В итоге получается, что структуры в среднем мозге две, а путей для передачи дофамина целых три: две части базальных ганглиев и кора больших полушарий.

Давайте сначала посмотрим на черную субстанцию. Она называется черной субстанцией. Вот эта зона. Это уже на поперечном срезе среднего мозга она показана. Здесь действительно находятся темно окрашенные нейроны. Как всегда, в мозге все не очень просто. Дофамин выделяют только те нейроны, которые находятся ближе к середине — в медиальной части. Там, где черные кружочки изображены, находятся нейроны, выделяющие дофамин. Именно их аксоны идут из черной субстанции вперед и приходят в эту двигательную часть базальных ганглиев. Здесь вы видите четыре последовательных среза мозга. Голубым обозначена вторая часть черной субстанции. Здесь вообще ГАМК-нейроны, которые контролируют движения глаз. Мы сегодня с ними разбираться не будем. Для нас важны дофаминовые нейроны. Они поднимаются вверх, в ту часть базальных ганглиев, которая управляет движениями. Эта часть базальных ганглиев называется полосатое тело или стриатум, поэтому ниграстриатные пути. От полосатого тела зависит общий уровень нашей двигательной активности и те положительные эмоции, которые мы испытываем, когда двигаемся. Если у вас активна черная субстанция и много дофамина, вы в принципе по жизни двигательно-активный человек. Если вам предложить погулять или в волейбол поиграть, или потанцевать, то вы согласитесь. Если у вас черная субстанция не очень активная, то вы более вялый человек, цепляетесь за диван. У людей с активной черной субстанцией высокий уровень двигательной активности и положительные эмоции: им нравится двигаться. Это то, что уже называется вашей индивидуальной структурой личности, темпераментом. Такие люди любят заниматься спортом, танцевать, физические усилия предпринимать. Радость движений — это отдельный компонент нашей функциональной жизни. Больше, конечно, дети любят двигаться, для них еще компонент новизны очень высок: сколько новых движений еще нужно освоить. И взрослые некоторые тоже любят и бегать, и прыгать, и танцевать или хотя бы медленно заниматься ушу, медитировать под спокойную музыку.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

К сожалению, черная субстанция — одна из самых нежных зон нашего мозга, довольно легко дегенерирует. Если это случается, то возникает заболевание, которое называется паркинсонизм, болезнь Паркинсона. По статистике после 60 лет заболевает им каждый двухсотый человек. Если мы возьмем совсем пожилых людей, после 85 лет, то болеет уже каждый тридцатый. Паркинсонизм — одна из основных нейродегенераций — заболеваний, связанных с тем, что нейроны мозга просто по возрастным причинам отмирают. Это вторая по встречаемости нейродегенерация. Первое место занимает болезнь Альцгеймера, при которой повреждаются нейроны больших полушарий. При паркинсонизме повреждаются нейроны черной субстанции, дофаминергической части черной субстанции. Дофамина в полосатом теле становится мало. Начинаются проблемы с движениями. Обычно паркинсонизм стартует как тремор — дрожание пальцев. В свое время Паркинсон назвал это синдромом «скатывания пилюль». Это было начало XIX века, фабрики тогда еще не делали таблетки. Доктора сами катали пилюли. Такое же движение пальцев у паркинсоника. Часто к этому присоединяется дрожание головы. Это первые звоночки. Таких людей вы вполне можете встретить на улице, в транспорте. Пожилые люди, у которых трясутся руки и голова, вполне еще способны перемещаться в пространстве, ничего серьезного еще не случилось. Но, к сожалению, как любая нейродегенерация, паркинсонизм прогрессирует. По мере все большей гибели нейронов черной субстанции симптоматика усиливается, дрожание становится все сильнее. К дрожанию присоединяется ригидность, напряжение мышц и акинезия. Кинетика — движение. Появляются трудности в запуске движения. Паркинсонику трудно стартовать. Для него проблема встать со стула. Люди с паркинсонизмом описывают это ощущение так, как-будто на вас надет тяжелый рюкзак. Представьте, что на вас надето 20-30 кг веса, и вам надо встать со стула. Вы, конечно, встанете, но нужно сосредоточиться. Паркинсоник все время живет в таком режиме. Ему для запуска движений нужна сознательная подпитка, так же, как и для остановки движения. Вы видите разные картинки. Это действительно распространенное заболевание. Реально на препаратах мозга видно, как исчезают нейроны черной субстанции. Вот нейроны в здоровом мозге, темно окрашенные. У паркинсоника их почти нет. Чем меньше их останется, тем тяжелее заболевание. Когда люди еще ходят по улице с трясущимися руками или головами — это первая стадия паркинсонизма. На второй стадии человеку уже трудно из дома выходить. На третьей стадии он превращается в лежачего больного. На четвертой — уже даже говорить сам и есть не может. Этот прогресс идет 10-15-20 лет — становится все хуже, хуже и хуже.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

От чего берется паркинсонизм? Откуда он берется? Как при большинстве подобных заболеваний здесь вклад вносят и генетические факторы, и средовые факторы: гены плюс то, что случается с нами походу жизни. Примерно то же самое можно сказать и про болезнь Альцгеймера. Общая логика нейродегенераций одинакова. Мы видим, что нервная клетка начинает забиваться дефектными белками: какие-то белки синтезируются как-то не так и просто начинают копиться в цитоплазме, как мусор. Иногда они копятся еще и в межклеточной среде, как при болезни Альцгеймера. Когда их накапливается много, нейроны начинают страдать и потом погибать. Получается аналогия с мусорным контейнером: нейрон используется как мусорный контейнер для дефектных белков. Пока он на 80% не заполнился, вообще никаких симптомов не будет. А потом уже начинаются двигательные нарушения или проблемы с памятью, как при болезни Альцгеймера. С одной стороны, чтобы дефектные белки возникали, нужна генетическая предрасположенность. С другой стороны, условия среды должны быть в чем-то плохими, чтобы система выгребания мусора из нейронов работала плохо. Два эти фактора сходятся. Далеко не все еще понятно. Самое главное, непонятно, что с этим делать. Мы не очень хорошо пока понимаем генез этих заболеваний и совсем не понимаем, как можно убрать этот мусор из нейронов. Поэтому нейродегенерации — это те заболевания, которыми наука должна заниматься в XXI веке очень интенсивно, если человечество действительно хочет доживать устойчиво до 100 лет и при этом сохранять мозги в трезвом уме и здравой памяти. Если к 90 годам каждый десятый — паркинсоник, а каждый второй — с болезнью Альцгеймера, то это все не очень оптимистично выглядит. Здесь показано набивание цитоплазмы клеток черной субстанции патологическими белками. Это тельца Леви. Известны два белка, которые за это отвечают. Эти белки способны накапливаться, если идет какой-то неправильный синтез, и неправильно этот белок сворачивается. Вообще неправильно свернуть белок еще надо суметь. У нас внутри клеток существуют специальные системы, которые все время контролируют свертывание белков, поправляют их. Они называются шапероны. Если что-то плохо, то есть такие ферментные комплексы — протеасомы, которые расщепляют дефектные белки. Чтобы пошло накопление дефектных белков, надо чтобы и шапероны, и протеасомы плохо справлялись со своей работой, и чтобы этих дефектных белков было много. Должна быть некая генетическая предрасположенность к синтезу этих дефектных белков. Оказалось, что два таких белка существуют в нейронах черной субстанции. Это альфа-синуклеин и паркин. Они накапливаются и портят жизнь нейрону. Тельца Леви образуют альфа-синуклеин. Он образует вот такие комплексы, которые даже под микроскопом видны, которые в конце концов приводят к гибели нервной клетки.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Есть разные мутации, ведущие к появлению дефектных форм синуклеина и паркина. Какие-то из них не очень злобные, создают предрасположенность к паркинсонизму: вы с какой-то вероятностью (20-30-50%) к 80 годам заболеете паркинсонизмом. Есть очень злые мутации, которые порой уже к 30 годам приводят к появлению первых симптомов. Потому что мутации тоже бывают разные. То же самое к болезни Альцгеймера относится: есть такие тяжелые варианты генетического Альцгеймера, что уже к 40 годам симптоматика проявляется. Хотя обычно, конечно, все не так.

Что делать? К сожалению, никак эти дефектные белки мы из нервных клеток выгрести не можем. Ничего такого пока не придумано. Все идет за мембраной. Крайне сложно до этих механизмов дотянуться. Поэтому реально пока что удается просто ослаблять симптоматику. Получается, что нейроны черной субстанции начинают плохо работать, все меньше дофамина в стриатуме, значит, можно попытаться заменить этот дофамин какими-то другими веществами, лекарственными веществами. Самым подходящим веществом оказалась L-дофа. Та самая молекула-предшественник. Она как раз нормально проходит гематоэнцефалический барьер. L-дофа или левадопа — это основной препарат, который не лечит паркинсонизм, но позволяет замедлить патологию, замедлить нарастание симптоматики. Поскольку паркинсонизм — медленное заболевание, 10-15-20 лет (это не Альцгеймер, который за 3-5 лет убивает человека), если вы 80-летнему старику даете L-дофу, вы позволяете ему нормально существовать. Продолжительность его жизни, скорее всего, будет ограничена не паркинсонизмом, а сердечно-сосудистой патологией или чем-то таким.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Конечно, есть и серьезная проблема с L-дофой. Черная субстанция все время дегенерирует, все сильнее и сильнее. Поэтому приходится повышать дозу L-дофы. Есть привыкание, есть зависимость. Еще приходится наращивать дозу из-за того, что дефицит естественного дофамина в мозге становится все более ощутимым. В какой-то момент доза L-дофы уже такая большая, что начинаются мощные побочные эффекты: эндокринные, вегетативные, психотические нарушения. Тут уже дальше повышать дозу невозможно. В этот момент заболевание все-таки берет свое. Если L-дофу не использовать, симптоматика в течение 15 лет постепенно нарастает. А если вы используете L-дофу, то она медленнее гораздо нарастает. Когда вы перестали повышать дозу, она резко пойдет вверх. К сожалению, ситуация сейчас именно такая. Ничего более серьезного пока не придумано, хотя, конечно, люди работают. Большое количество людей известных болели паркинсонизмом, болеют паркинсонизмом.

Иоанн Павел II является ярким примером. Он показывает, что человек даже при тяжелых двигательных нарушениях зачастую сохраняет ясность ума, способен управлять католической церковью в течение десятилетий, будучи тяжелым паркинсоником. Вы видите здесь еще небезынтересный список: диктатор Франко, Мао Дзэдун, Сальвадор Дали. Представляете, в 81 год ему поставили диагноз. С этого момента он уже не мог толком рисовать. Если бы не паркинсонизм, он бы еще 9 лет рисовал. Представляете, что бы было? Мохаммед Али — известнейший боксер. Для боксеров и для футболистов паркинсонизм — это профессиональный риск. Все-таки голова наша не для того, чтобы ее бить. У боксеров повторные травмы повышают риск паркинсонизма. Оказывается, что у футболистов — тоже. Хотя футбольный мяч вроде не такой твердый, как кулак соперника, но тем не менее. Представьте сколько раз футболист за свою карьеру ударит головой по мячу. И вот, пожалуйста, паркинсонизм. Яркий пример — киноактер Майкл Джей Фокс. Это известный актер, который в свое время стал знаменитым после фильма «Назад в будущее». У него генетический вариант паркинсонизма: в 30 лет пошла симптоматика. Дальше он живет с этой симптоматикой. Ему сделали таламотомию. Это делается только при очень тяжелом паркинсонизме, когда уже никакая L-дофа не берет. Тогда удаляется часть стриатума: выбивается тот очаг, где сильнее всего дрожание, где ригидность. Майкл Джей Фокс стал основателем фонда по изучению паркинсонизма. Он очень успешно собирает средства на то, чтобы это заболевание дальше следовали, искали препараты, исследовали различные перспективы, которые нам светят. 

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Кроме лекарств пробуются технологии, связанные с подсадкой стволовых клеток, или стимуляция мозга через вживленные электроды, или транскраниальная электромагнитная стимуляция: восьмеркой расположенная индукционная катушка создает сильнейшие поля, которые перегружают нервные клетки. Правда, все это очень избирательно действует. Со стволовыми клетками вообще все сложно. А стимуляция через вживленные электроды — это в общем путь. При тяжелой эпилепсии он сейчас все чаще используется. Человеку предлагается пожизненно ходить с электродами в голове. Эти электроды соединены с процессором, который, считывая электрическую активность мозга, давит паркинсоническую ригидность или давит эпилептический припадок. Это, конечно, путь. В XXI веке это все будет развиваться, поскольку уже технологическая база до этого доросла.

Теперь обратимся к вентральной покрышке или ventral tegmental area, VTA. Эта аббревиатура очень распространена. Именно VTA вплотную связана и с нашей корой, и с nucleus accumbens — прилежащим ядром прозрачной перегородки. Синим показано влияние этой зоны. Не очень пока удачная картинка. Часть влияния идет в кору, а часть — в переднюю область базальных ганглиев, и влияет на потребностно-мотивационную сферу. А вот в самом среднем мозге, где находится центральная тегментальная область — еще более внутрь от черной субстанции. Если говорить о влияниях покрышки на кору больших полушарий, то можно сказать, что дофамин в нашей коре больших полушарий ускоряет процесс обработки информации. Мозг работает быстрее: быстрее считает, быстрее принимает решение, быстрее мыслит, находит какие-то ассоциации. Скорость мышления связана с дофамином. Плюс опять же эмоциональный компонент, а именно с дофамином в коре больших полушарий связано удовольствие от новизны, от узнавания нового, от удивления, от творчества, от юмора в конце концов. Все эти аспекты, когда мы что-то новое узнаем, связаны с выделением дофамина. По осени была лекция «Мозг и новизна» — там я об этом подробнее говорил. Это мезокортикальная система — из среднего мозга в кору. Эти картинки изображают удивление младенца, счастье ученого: когда вам удалось что-то открыть, это, конечно, дофамин. Когда Архимед бежал голый по улице и орал «Эврика!», у него в мозгах просто бурлил дофамин, потому что это очень круто. Любое удивление — это дофамин. Вы просто срифмуете удачно два слово — уже дофамин.

Мезолимбическая система — то, что идет из VTA в nucleus accumbens. Это работа с положительным подкреплением. Это ключевая система для генерации положительных эмоций, и не только эмоций, связанных с движениями и с новизной, специфично управляемых дофамином, но и все другие сигналы об успешной деятельности собираются в nucleus accumbens. Дальше возникает положительное эмоциональное состояние, которое является очень важным аспектом работы нашего мозга, потому что позволяет мозгу запоминать удачные программы. Смысл положительных эмоций в том, чтобы нейронные сети в коре больших полушарий запоминали как они двигались, на какие сигналы обращали внимание, когда им удалось «поесть» или уйти от опасности, или размножиться. Им нужно запомнить эту программу.

С разными центрами биологических потребностей связаны разные медиаторы достаточно специфично. Мы с вами обсуждали норадреналин. Он создает положительный эмоциональный фон, когда мы с честью выходим из потенциально опасной ситуации, побеждаем, преодолеваем. Дофамин — новизна, творчество, движение. Половое, родительское, пищевое поведение во многом связано с опиоидами, c эндорфинами. Об этом мы тоже еще будем говорить. Эти химические сигналы создают на субъективном уровне положительные эмоции, а поднимаясь в кору больших полушарий, позволяют нейросетям запоминать удачные программы. Каждый из этих центров имеет выходы на кору больших полушарий. Кроме этого, еще есть глобальный коллектор всех этих влияний — параллельный путь. 

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QnBfGbbVrLQ

Это уже шестая лекция. Добрались до середины незаметно. Начиная с этой лекции, речь пойдет в первую очередь о головном мозге. Две предыдущих лекций были посвящены во многом медиаторам, которые играют на периферии. Это тоже важная сфера. Часть их эффектов идет через психотропные пути и через ЦНС. Сегодня мы добираемся до двух медиаторов, которые уже совсем медиаторы ЦНС. Дальнейшие темы – «Серотонин», «Дофамин» — тоже в основном будут посвящены разговорам о медиаторах головного и спинного мозга, прежде всего головного.

Давайте официально начнем. Добрый день. Спасибо, что пришли. Сегодня у нас ГАМК и глютаминовая кислота. Выключаем большой свет: сегодня и так светло. ГАМК и глутаминовая кислота — два главных медиатора ЦНС: глутаминовая кислота (глутамат) и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Первый из них — это главный возбуждающий медиатор центральной нервной системы. Именно с помощью глутаминовой кислоты передается в нашем мозге львиная доля информации: сенсорной, двигательной, пока сигнал до мышц не дошел, а в мышцах уже ацетилхолин, центры памяти работают на глутаминовой кислоте. По приближенной оценке, порядка 40% нейронов используют это вещество в качестве медиатора. Это очень большая доля. В дальнейшем я по тексту презентации буду обозначать глутаминовую кислоту Glu. Соль ее называется глутамат. Именно в виде соли, а точнее в виде аниона, глутаминовая кислота присутствует в наших синапсах и выполняет роль самого главного возбуждающего медиатора.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Второй наш герой сегодня — это гамма-аминомасляная кислота — ГАМК — главный тормозной медиатор. Тоже около 40% нейронов используют эту молекулу в качестве передатчика сигнала. Основная задача ГАМК — выключать ненужные информационные потоки. Это не менее важная задача, чем проводить информацию. Осознать это смогли не сразу. Довольно долго считали, что в мозге есть возбуждение, а торможение — постольку-поскольку. Например, когда нет возбуждения, тогда торможение. Но со времен работ И.М.Сеченова и И.П.Павлова стало понятно, что торможение — это отдельная функция мозга: отдельные нейроны занимаются тем, что блокируют информационные потоки. Задача эта не менее важная, чем проводить информацию. Убирать лишние сигналы, убирать лишний шум — очень значимо для того, чтобы мозг качественно работал. Такие функции, как внимание, когда вы концентрируйтесь на информационном потоке, а остальные побоку, или двигательный контроль, когда вы слушаете лекцию полтора часа и не болтаете, не крутитесь, не посылаете смс — все это очень непростые функции. Чтобы они реализовались, нужно глушить сигналы, глушить информационные потоки. Это делает гамма-аминомасляная кислота. По химическому строению обе эти молекулы являются аминокислотами, в каком-то смысле родственниками, о чем я сегодня еще расскажу.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

Нормальная деятельность нашего мозга, нашей центральной нервной системы, это непрерывный баланс между глутаминовой кислотой и ГАМК. Если этот баланс нарушается, возникают различные проблемы. В основном это проблемы, связанные с избытком возбуждения: эту пару перекашивает в сторону слишком сильного возбуждения. Возникают различные нарушения поведения, эмоций. Самый тяжелый случай — это возникновение эпилептических очагов, когда в мозге появляется очень яркая зона возбуждения, из которой периодически могут выходить волны активации, вплоть до развития припадков. Вот основной список тех проблем, которые возникают, когда нарушен баланс возбуждения и торможения. Относительно легкая, в основном детская проблема — это синдром дефицита внимания и гиперактивности — СДВГ. Это непоседливый первоклассник или непоседливый первокурсник, который действительно не может долго слушать лекцию, крутится, ко всем пристает, мешает, непонятно чего хочет. Следующий уровень — повышенная нервозность, тревожность, которая мешает сосредоточиться на текущих проблемах и ухудшает качество нервной деятельности. Еще более тяжелый вариант — это нарушение сна, бессонница. Самая тяжелая патология — это эпилепсия. Эпилептиком является примерно каждый двухсотый человек. Это очень большой процент. В Москве 10 млн жителей, получается 50 тыс. — эпилептики. Это очень много. Основные проблемы связаны с тем, что возбуждение оказывается сильнее, чем торможение. Если мы хотим справляться с этими проблемами, мы должны использовать либо агонисты рецепторов ГАМК, усиливать торможение, либо использовать антагонисты рецепторов глутаминовой кислоты, чтобы уменьшать возбуждение. И то, и другое подходит. И то, и другое используется. Сегодняшний во многом посвящена именно этим группам психотропных препаратов. Если мы возьмем молекулы с противоположным знаком действия, антагонисты ГАМК и агонисты глутамата, то мы получим провокацию избыточного возбуждения вплоть до эпилептических припадков. Подобного рода вещества часто являются серьезным ядами — конвульсантами — веществами, вызывающими судороги. В верхнем правом углу вы видите молекулы глутаминовой кислоты и ГАМК. Это довольно короткие последовательности с аминогруппами, потому что это аминокислоты. Дальше мы немножко подробнее на эти молекулы посмотрим.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

Первая половина лекции посвящена глутаминовой кислоте. В растворах она существует в виде своего остатка — глутамата. Глутаминовая кислота — это вполне стандартная пищевая аминокислота. Она входит в состав той самой двадцатки, из которой сделаны наши пищевые белки. Именно глутаминовой кислоты в белках, которые мы едим, больше всего. Из всех аминокислот она чаще всего встречается. За сутки с обычными растительными и животными белками мы съедаем 5-10 г глутамата — огромное количество. Эту молекулу мы буквально лошадиными дозами поедаем. В свое время поэтому долго не могли поверить, что такая молекула является еще и медиатором, причем не каким-нибудь, а главным возбуждающим медиатором мозга. Оказалось, что причина в гематоэнцефалическом барьере. Гематоэнцефалический барьер практически не пропускает пищевой глутамат. Тот глутамат, который работает как медиатор, синтезируется прямо в пресинаптических окончаниях. Из чего же он синтезируется?

Есть два пути образования глутамата, как медиатора. Первый путь — использование альфа-кетоглутаровой кислоты — вещества, которое получается в ходе распада глюкозы. Поскольку распад глюкозы — основной источник энергии, то альфа-кетоглутаровой кислоты у нас очень много. Достаточно добавить к ней эту аминогруппу, и мы уже получим глутамат, глутаминовую кислоту. Без аминогруппы это альфа-кетоглутаровая кислота, а с аминогруппой — уже глутаминовая кислота, то самое вещество. Аминогруппу можно взять от любой другой аминокислоты. Получается, что синтез глутамата — не проблема: есть все составляющие в большом количестве.

Второй способ образования глутаминовой кислоты — превращение похожей на нее молекулы — молекулы глутамина. Для тех, кто не привычен к химии, это вообще сбивает: отдельно есть глутамат, он же глутаминовая кислота, и отдельно есть глутамин. Оба эти вещества — пищевые аминокислоты. Они входят в состав этой двадцатки, кодируются с помощью генетического кода. Чем глутамин отличается от глутамата? Вот этой аминогруппой. Видите? Эти два вещества очень легко переходят друг в друга. Глутамин легко превращается в глутамат, делает это фермент глутаминаза. Этот способ очень активно используется, чтобы делать глутамат, как медиатор. Глутамат переходит в глутамин с помощью фермента глутамина синтетаза. Это способ инактивации глутамата. Инактивация — обязательный компонент жизни медиатора, обязательный этап жизни медиатора, который нужен для того, чтобы удалить его с рецептора. Во всяком случае сделать глутаминовую кислоту не проблема. Все это происходит прямо в пресинаптических окончаниях. Вот показана структура синапса. Это глутаматный синапс. Здесь есть две стрелочки: глутамат получается из глутамина или из альфа-кетоглутаровой кислоты. 

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

Дальше он загружается в пузырек — везикулу. Вот она нарисована. Загружается с помощью специального белка-насоса. Вот он. Потом, когда приходит ПД, глутамат выбрасывается в синаптическую щель. Все достаточно стандартно. Еще раз повторяю, что тот глутамат, который мы едим, почти не проходит гематоэнцефалический барьер. Это замечательно: иначе всякий съеденный кусок белковой пищи вызывал бы у нас возбуждение, судороги, а это совершенно ни к чему. Съесть котлету и после этого забиться в припадке как-то обидно. Если взять глутамат и ввести его прямо в мозг, то судороги можно получить. Ученые это попробовали, подтвердили. Растительные организмы не могли пройти мимо такого способа отбиваться от травоядных. Известно довольно много растительных токсинов, являющихся агонистами глутамата. Особенно в этом смысле отличились одноклеточные водоросли. Казалась бы, совсем милые, трогательные существа (фитопланктон) тоже против того, чтобы их ели. Целый ряд водорослей использует агонисты глутамата, чтобы защищаться от зоопланктона, от всяких мелких ракообразных, мелких рыбок. Примером такого токсина является домоевая кислота. Вы видите ее молекулу. Вырабатывается она вот такими безобидными водорослями. 

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

Зоопланктон тоже так просто не возьмешь: он за миллионы лет адаптировался довольно неплохо к этому токсину. Мы в основном видим, как зоопланктон или мелкие рыбки, или мидии, или устрицы накапливают в себе домоевую кислоту. Если они едят такие водоросли, а мидия просто фильтрует и фатально эти водоросли засасывает, то дальше в теле моллюска накапливается довольно много домоевой кислоты. Иногда сам моллюск от этого погибает. Домоевая кислота может отравить уже более крупных животных или человека, если человек как-то неудачно поест мидий; может отравить тюленей или морских птиц. Могу успокоить тем, что в наших морях таких водорослей нет. По Западному побережью Северной Америки они водятся: от Канады до Калифорнии они встречаются. При их массовом размножении рыбки или моллюски могут становиться ядовитыми. Травятся прежде всего морские птицы. Травятся довольно специфично. У всяких чаек, бакланов, пеликанов повышается уровень агрессивности, они начинают кидаться на крупные объекты — людей, автомобили. Эпидемия такого помешательства птичьего случилась в начале шестидесятых годов: чайки кидались на людей и на автомобили. Писательница Дафна дю Морье так этим впечатлилась, что сочинила полуфантастический роман, а Альфред Хичкок снял один из классических триллеров под названием «Птицы». Я думаю, многие из вас его смотрели, а если не смотрели, то посмотрите. Хотя эта история, конечно, уже очень несовременно выглядит: там все такие медленные, чайки сидят и ждут. Сейчас уже так не снимают. 30 секунд показывать просто сидящих чаек — это так уже не делается. За это время уже два суперагента разнесут как минимум 15 комнат и убьют сотню плохишей. Во всяком случае Хичкок, конечно, классик, фильм тоже классический. Интересно, что все это основано на реальной платформе — на выделении и накоплении домоевой кислоты. Люди иногда тоже травятся, даже несколько смертельных случаев зарегистрировано отравления моллюсками, накопившими в себе домоевую кислоту.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

Глутамат, глутаминовая кислота, является пищевой аминокислотой — самой распространенной. В обычных пищевых белках ее больше всего. Это привело к тому, что наша вкусовая система, когда настраивалась на разные типы пищи, именно на глутамат настроилась, как на знак белка. Если в еде есть глутамат, значит, мы едим белок, а это хорошо, потому что белковая пища — это основной строительный материал, из которого собирается наш организм. Точно так же хорошо, когда мы едим сахар, моносахариды, глюкозу, потому что глюкоза — это основной источник энергии. В итоге наша вкусовая система так сконфигурирована, что, когда на наши вкусовые рецепторы попадает глюкоза, мы не просто ощущаем сладкий вкус, мы еще ощущаем положительные эмоции. Идет сигнал о том, что мы едим классную еду. Это источник энергии. Та же самая история с глутаматом. Как только глутамат попадает на язык, идет сигнал о том, что едим белковую пищу. Вкус глутамата — это вкус белка: сыра, соевого соуса, морской капусты, грибов, бульона мясного. Кроме того, приходят положительные эмоции — правильную еду едим, в следующий раз тоже старайся ее искать.

Все вы знаете, что есть классические 4 типа рецепторов: кислый, сладкий, горький, соленый. Белковые рецепторы были тоже уже довольно давно открыты, уже 100 лет назад. Просто они в школьные учебники все никак не попадут. Открыли белковые рецепторы японские исследователи на основе изучения своего японского соуса под названием умами. Это соус, получаемый из морской капусты. Эти рецепторы тоже назвали умами. Здесь показана наша вкусовая система. На языке есть вкусовые сосочки, небольшие выступы. На них есть скопления вкусовых рецепторов — вкусовые почки. В этих скоплениях отдельные рецепторные чувствительные клетки. Они похожи на дольки мандарина. Они реагируют на соленое, сладкое, глутамат. Для этой клетки глутамат одновременно внешний сигнал, она же использует глутамат как медиатор, чтобы сообщить дальше мозгу, что пошел белковый вкус. Вот так порой бывает намешано. С начала XX века глутамат стали использовать в пищевой промышленности. Раз это вещество вызывает такие замечательные вкусовые ощущения, то грех не посыпать им что попало. Сейчас глутамат позиционируется как усилитель вкуса, используется как пищевая добавка с номерами от Е620 до Е629. Никакой это не усилитель вкуса. У него есть свой собственный вкус. Периодически нас начинают пугать глутаматом, если вы замечали. Даже как-то недавно Государственная Дума возбудилась на эту тему. У нас больше нет проблем в стране, кроме того, как ограничить потребление глутамата. То у нас соль — белая смерть, то сахар — белая смерть. Тут вдруг глутаматом стали пугать. На самом деле все, конечно, не страшно. Давайте еще раз оценим ситуацию. С обычными белками мы съедаем за сутки 5-10 г. Если вы съели пакетный супчик, то в пакетике с приправой к нему почти чистый глутамат. Высыпали вы еще пару граммов — грех небольшой. Если вы одними супчиками из пакетов питаетесь, это, наверное, уже не хорошо. Тем более, если вы сразу три штуки за раз съели. В принципе глутамат способен проходить гематоэнцефалический барьер, если вы за раз съели 5-10 г. Для этого надо либо объесться пакетными супчиками, либо грызть бульонные кубики, либо пойти в китайский ресторан на торжественный вечер, где вас бесплатно напичкают китайской едой. Тут-то вы уже с глутаматом как следует оторветесь. Тогда вы можете получить повышенное сердцебиение или еще что-нибудь такое. Эффект как от чашка крепкого кофе. Для вашего молодого организма это вообще не проблема. Если у человека гипертония или предынфарктное состояние, это может быть проблемой. Поэтому у тех, кто занимается физиологией питания, и у диетологов есть термин «синдром китайского ресторана» — когда человек съел слишком много глутамата. Китайская кухня, японская кухня используют глутамат порой просто в чистом виде. Вы можете пойти и купить глутамат в любом супермаркете. Он продается там же, где соль. Пожалуйста, посыпайте что хотите — хуже не будет, но только не злоупотребляйте. Посыпал вареную капусту, и она уже как будто в мясном бульоне сварена. Это же вкуснее. Вкусно — это положительные эмоции, это тоже важно.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

Рецепторов глутамата много. В настоящее время выделяют 8 метаботропных рецепторов и 3 типа ионотропных рецепторов. В эти дебри мы не полезем. Кому интересно, можете посмотреть доступную литературу или прийти к нам на биофак на курс «Нейрохимия», где все это подробно рассказывается. Все эти рецепторы вызывают ВПСП. Глутамат — главный возбуждающий медиатор, без вариантов он вызывает ВПСП — возбуждение. Сквозь хемоувствительные ионные каналы входит натрий. Метаботропные рецепторы обозначаются буквой m — mGluR1, mGluR2… Ионотропные названы по агонистам, как никотиновый и мускариновый. Три типа ионотропных рецепторов: NMDA-рецепторы, AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы. NMDA — N-метил-D-аспартат. Это вещество еще реально запомнить. А вот амино-гидрокси-метил-изоксазол-пропионовую кислоту уже только химики могут запомнить. Мне все никак не удается. Поэтому просто AMPA. У нас нет намерения влезать в эти дебри. Важно, что все эти рецепторы возбуждающие. Часть из них, помимо натрия, пропускает еще и кальций. Кальций — это еще и вторичный посредник. Поэтому это важно. Один тип рецепторов нам нужен, а именно NMDA-рецепторы. Они на данный момент наиболее изучены, в огромном количестве функций мозга они задействованы. Очень важно то, что данные рецепторы играют ключевую роль в процессах формирования памяти. Вот об этом я хочу сказать несколько слов.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

NMDA-рецептор — это ионотропный рецептор — цилиндр с проходом внутри, такой же, как никотиновый рецептор. Здесь 4 белковых молекулы. Вот показан этот рецептор, закреплен в мембране, в него входит натрий, меньше — кальций, еще немножко калий может выходить, но это уже мелочи. Уникальным свойством NMDA-рецептора является то, что он может затыкаться магниевой пробкой. Вы видите, здесь сбоку нарисован ион магния. Он может иногда и даже часто вставать в устье прохода NMDA-рецептора — в канал, через который входит натрий и кальций. Если магний сюда встал, то уже, конечно, никакой натрий и кальций не входит. С подобным свойством магния мы уже сталкивались, когда я рассказывал о пресинаптическом окончании, о работе синапса. Но там магний мешает кальцию довольно аккуратно: то мешает, то не мешает. А вот тут, если встала магниевая пробка, то все — канал выключен надежно, но не навсегда. Оказывается, если поднять заряд в клетке выше уровня -30 мВ, то магний уходит. Происходит то, что называют выбиванием магниевой пробки. Из нижнего положения (нижней картинки) мы мгновенно перемещаемся в верхнее положение, когда рецептор работает. Благодаря магнию NMDA-рецептор может быть либо включенным, или выключенным. Переход из состояния off в состояние on практически мгновенный. Поднимите заряд выше -30 мВ, и магний уйдет. Включение рецепторов означает, что некий синапс начинает работать эффективнее. Раньше он не проводил сигнал, а теперь рецепты заработали, и он проводит сигнал. На уровне целого мозга это означает формирование новых каналов для передачи информации. Как раз это лежит в основе памяти. Поэтому NMDA-рецепторы очень активно изучаются. Их локализация в мозге соответствует основным центрам памяти. Особенно это относится к структуре, которая называется гиппокампом. Это структура, которая является основой процессов запоминания. В гиппокампе формируется наша кратковременная память, а потом она же перезаписывается в долговременную память.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

Как можно выбить магниевую коробку? Самый простой способ — запустить ПД в нервной клетке. Синапсы, в которых работает глутамат, отличаются тем, что на постсинаптической мембране присутствует несколько типов рецепторов. Могут быть NMDA-рецепторы, а рядом с ними какие-нибудь другие рецепторы, например, AMPA. NMDA-рецепторы настолько важны, что, говоря о глутамате, рецепторы делят на NMDA-рецепторы и не NMDA-рецепторы — все остальные. Есть синапсы, у которых на постсинаптической мембране присутствуют NMDA-рецепторы и не NMDA-рецепторы. Изначально NMDA-рецепторы выключены. Если сигнал слабый, выделяется мало медиатора, то ПД не возникает. Если дать сильный сигнал, выделится много медиатора, тогда только не NMDA-рецепторов хватит, чтобы запустить ПД. Вершина ПД — это +30 мВ. Когда заряд уходит к нулю, в этот момент и случается выбивание магниевых пробок. Синапс практически мгновенно становится в разы эффективнее: в нем появляется больше потенциальных каналов для входа натрия, потому что магниевые пробки ушли. Теперь этот синапс способен проводить даже слабые сигналы. Вот оно появление нового канала для передачи информации. Дайте сильный сигнал, нейросеть будет его помнить и проводить слабые воспоминания об этом сигнале. Выбивание магниевых пробок — это очень важный момент в процессах запоминания и формирования памяти.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

Тех, кто интересуется механизмами памяти, могу отослать к лекциям Константина Анохина, которые он читал осенью на МФК. Они лежат в форме видеозаписей, на данный момент выложено 8 лекций. Если хотите, вы можете подробнее ознакомиться, в том числе с работой гиппокампа и с тем, что еще происходит с синапсом, когда он становится более эффективным, когда он нечто запоминает. Память — это сетевое свойство нашей нервной системы. Когда мы что-то запоминаем, между нейронами в коре больших полушарий формируются новые каналы, передающие информацию. При этом мозг так устроен, что в нем все соединено со всем. Не передается сигнал просто потому, что синапсы не очень эффективно работают — мало активных рецепторов. В тот момент, когда вы выбиваете магниевые пробки, активных рецепторов становится в разы больше, между какими-то точками мозга начинает передаваться информация. То же самое можно сделать, изменив химическую структуру, химические свойства AMPA-рецепторов. Если к ним присоединяется фосфорная кислота, они начинают открываться на более длительное время, входит больше натрия. Или вообще сигналы, которые идут через систему, могут дотягиваться до ядерной ДНК. Тогда ДНК запускает синтез дополнительных NMDA-рецепторов, AMPA-рецепторов. Синапсы будут работать эффективнее. В тот момент, когда сигналы дотягиваются до ДНК, запускается синтез дополнительных глутаматных рецепторов, мы уже можем говорить о долговременной памяти. Подобного рода изменения длятся дни, недели, месяцы. Ситуация с выбиванием магниевых пробок — это всего на несколько часов, это кратковременная память. Это та самая память, которой вы пользуетесь, когда в ночь перед экзаменом грузите информацию, потом дошел до экзаменатора, все вывалил, поспал, магниевые пробки вернулись обратно, мозг чистый, можно загружать следующий предмет, ничего внутри не осталось. Если вам интересны механизмы памяти, то призываю обратиться к лекциям Анохина.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

В качестве примера формирования канала для передачи информации в коре больших полушарий давайте рассмотрим экспериментальную ситуацию, когда крыса, сидящая в коробке, прыгает на полочку в ответ на звонок. Как выглядит экспериментальная ситуация? Вы сажаете крысу сюда, включаете звонок, а через некоторое время на пол этой клетки подается небольшой электрический ток. Это даже не боль, а неприятное покалывание в лапках. Крыса начинает нервно переступать с лапки на лапку, смотрит вокруг, видит полочку, прыгает на нее, боль исчезает. Обученная крыса, услышав звонок, тут же лезет на полку и сидит там с сознанием того, что она поняла, как устроен этот мир, и что она вполне может в нем существовать. Вид у нее вполне довольный. Лезет не спеша она на полку, потому что она в курсе, что звонок будет звонить целых десять секунд, пока ток не появится. Куда спешить? Все успеем. Что происходит при этом в крысином мозге? Звонок — это височная кора, височная доля и у нас, и у крысы. Прыжок на полку — это задняя часть лобной доли и у нас, и у крысы. Исходного два эти пункта не связаны: никакой звонок никакой прыжок не вызывает. В результате нашей экспериментальной процедуры между этими пунктами формируется нервная связь. Это означает, что у некоторого количества нейронов, соединяющих пункт А и пункт Б, стимул и реакцию, на входе эти синапсы начинают работать эффективнее. Там выбиваются магниевые пробки, фосфорилируются AMPA-рецепторы, синтезируются дополнительные рецепторы, просто увеличивается размер синапсов. Происходит десяток различных пластических перестроек, лежащих в основе формирования кратковременной и долговременной памяти. Все это жутко интересно. Аналогией этого процесса является интернет. 

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

Все это очень похоже на работу всемирной паутины. Вы отправляете письмо из пункта А в пункт Б — с вашего компьютера своему товарищу в Красноярск. Через какие это серверы пройдет, какие спецслужбы успеют прочитать ваше письмо, вы не в курсе. Важно, что отсюда вышло и сюда пришло. Наш мозг, кора больших полушарий, примерно так же работает. Изучать процессы формирования памяти очень сложно. Мы начальный пункт знаем, конечный знаем, но в каждом конкретном мозге подобного рода каналы ложатся довольно случайно. Исследовать это тяжело, но интересно. Поэтому механизмы памяти сейчас пока эффективно удается исследовать на простых нервных системах. Если помните, в самом начале самой первой лекции я пытался рассказать и про улитку, и про дрозофилу. Вот там это более понятно. С крысиным мозгом, в котором уже миллионы нейронов, еще пока работать и работать. Кого это все заинтересовало, вот еще две бонусные схемы, где показано и выбивание магниевых пробок, и фосфорилирование, и сигнал, уходящий на гены. Отсылка еще раз к лекциям Константина Анохина. Давайте двигаться дальше.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

Большое количество проблем связано с тем, что нарушается баланс возбуждения и торможения. Если мы хотим эти проблемы решать, нам нужны антагонисты глутамата. Поскольку очень важное значение имеют NMDA-рецепторы, они очень распространены, так получилось, что в клинике в основном используются антагонисты именно NMDA-рецепторов. Два из них я вам представлю: мемантин и кетамин. Мемантин — вещество, которое аккуратно и ненавязчиво блокирует NMDA-рецептор. Аккуратно встает туда же примерно, где магний, но не очень жестко себя ведет. Поэтому оно оказывает довольно мягкое действие, снижая возбуждение. Исходно его использовали для того, чтобы снижать тревожность или вероятность эпилептических припадков. Дальше мемантин очень хорошо себя стал показывать в ситуациях после травмы мозга, а также в ситуациях деменции — при нейродегенеративных заболеваниях, вплоть до болезни Альцгеймера. Сейчас основное его назначение в клинике идет именно по этим поводам: травмы, нейродегенерации. Его аптечное название — акатинол. Идея вот в чем состоит. При травмах и нейродегенерациях нейроны перевозбуждены. Они настолько сильно бывают перевозбуждены, что даже от этого постоянного возбуждения погибают. Тогда ежедневное введение акатинола оказывается очень полезным, эффективным, защищает (нейропротекция). Поэтому сейчас это очень востребованный препарат, который наслуху.

Второй пример — кетамин или калипсол. Это жесткий блокатор NMDA-рецепторов, который вызывает наркоз. Он настолько сильно способен уронить уровень возбуждения, что наступает состояние наркоза. Он используется для этого в клинике. Кетамин дает кратковременный наркоз — на 10-15 минут. Используется тогда, когда не нужно человека усыплять на 1-2 часа. Если нужно сделать какую-нибудь маленькую операцию, вот тут кетамин —  это то, что надо. Чаще всего его используют после родов, когда женщина родила с разрывами соответствующих органов, которые надо зашивать. Тогда кетаминовый наркоз наиболее уместен. Проблема заключается в том, что на выходе из кетаминового наркоза возникают довольно специфические галлюцинации.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=4tJOWFI1xI8

Подобного рода вещества, которые такие галлюцинации вызывают, называются диссоциативами. Диссоциация — разобщение души и сознания. Человеку под действием кетамина, на выходе из наркоза, зачастую кажется, что его душа выходит из тела и парит в окрестностях. В зависимости от дозы кетамина вам может казаться, что вы парите в операционной комнате над своим телом и смотрите, как врачи с ним что-то делают. Если побольше доза, то вы уже над больницей парите; еще побольше — над Москвой; еще побольше — над планетой Земля. При этом никакой эйфории не возникает, а наоборот тревожное чувство, особенно, когда вы далеко улетели. Эти наркотики уже относятся к разряду галлюциногенов. У нас будет отдельный разговор об этой группе препаратов через раз, когда я буду о серотонине рассказывать. Как и галлюциногены, подобного рода вещества не дают эйфории. Они какие-то переживания необычные вызывают, но эйфорию — нет. Поэтому это не является для наркоманов по-настоящему привлекательным соединением. И слава Богу. Кетамин одновременно все-таки признан и наркотиком. Поэтому его использование, как препарата для наркоза, этим сильно затрудняется. Врачам приходится вводить особо жесткую отчетность. Вот такая история. Надо сказать, что антагонисты глутамата пока не очень широко в клинике используются: они не очень давно описаны и открыты — только в конце XX века. Для клиники 20 лет — это не срок. Препарат, которому 100 лет, это понятно. Уж тем более мед, малина, наши деды-прадеды — это надежно. 

Добрый день. Девушек поздравляю с прошедшим праздником. Аплодисменты. Чтобы вы были такими же красивыми, веселыми, и нас, мужскую часть населения, радовали. Чтобы у вас все получалось: и сессии, и вообще все-все. Я даже хотел цветочек поставить на заставку, но, кроме белены, тут ничего нет. Она в общем довольно мила, пасленовое растение.

Мы сегодня переходим к медиаторам после общего знакомства с синапсами, с электрическими свойствами нервной системы. Первым медиатором, который мы посмотрим, будет вещество под названием ацетилхолин. Это во многом дань истории вопроса, потому что именно ацетилхолин был описан, как первый медиатор. На его примере во многом стало понятно, как вообще вся эта система функционирует. Кроме того, ацетилхолин очень важный медиатор — вещество, которое очень серьезно работает на периферии. 

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

С ним связаны передачи сигнала и на мышцы, и на внутренние органы. В ЦНС это вещество является тоже весьма важным игроком. В частности, отдельно я поговорю о никотиновой зависимости, вообще о никотине, о курении, поскольку этот вопрос напрямую связан с ацетилхолином.

Ацетилхолин — первый открытый медиатор. Именно на примере ацетилхолина и по ходу изучения ацетилхолина стало понятно, что есть такая штука, как химические синапсы. Идея о синапсе возникла на грани XIX-XX веков. Сэр Чарльз Шеррингтон в самом конце XIX века, глядя на нервно-мышечные соединения, ввел понятие синапса. Но дальше долго тянулась дискуссия: в синапсе сигнал напрямую переходит на следующую клетку или там что-то такое еще дополнительно есть? В частности, химическая передача. Решить вопрос на экспериментальном уровне удалось австрийскому физиологу Отто Леви, которому в 1921 год сначала приснился этот эксперимент, а потом он реализовал его на самом деле.

Для этого эксперимента ему понадобилось два лягушачьих сердца. На лягушках физиология классическая работает, в частности физиология сердца. Во многом из-за того, что это холоднокровные животные, у них гораздо медленнее обмен веществ, чем у нас, у теплокровных. Лягушачье сердце, помещенное в физраствор, довольно долго (несколько часов) продолжает биться, с ним можно работать. Поэтому лягушка — классический объект, не только Базаров с ним работал. Можно так отпрепарировать лягушачье сердце, что сохранятся нервы, идущие к этому сердцу. Еще с XVIII века было известно, что есть блуждающий нерв, который опускается из головного мозга к сердцу. Если его стимулировать, то лягушачье сердце бьется медленнее. Есть второй нерв, который идет от спинного мозга к сердцу. Он симпатический. Если его стимулировать, то лягушачье сердце бьется чаще. Леви, отпрепарировав сердце, стимулировал блуждающий нерв, а сердце плавало в небольшой ванночке с физиологическим раствором. Дальше он догадался сделать следующее: после того, как блуждающий нерв затормозил работу сердца, Леви часть физиологического раствора из этой ванночки взял и перелил в другую ванночку, в которой второе лягушачьи сердце находилось.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Оказалось, что уже без всякой стимуляции блуждающего нерва, второе лягушачье сердце тоже забилось медленнее. Аналогичная штука получилась с симпатическим нервом. Если стимулировать симпатический нерв, он красным помечен на моей схеме, то что-то такое переходит в раствор, что дальше, если взять этот раствор и вылить во вторую ванночку, второе лягушачье сердце тоже забьется чаще. Стало понятно, что есть некая химическая субстанция. В этот момент и возникла идея о химической передаче в синапсе.

Анализируя прежде всего работу блуждающего нерва, Леви доказал, что данным веществом является ацетилхолин. В случае симпатического нерва довольно долго думали, что там адреналин, а потом оказалось немного другое вещество — норадреналин. Эти два соединения стали первыми открытыми медиаторами. Вначале описали ацетилхолин — с этим работал Леви; потом — адреналин, норадреналин — с этим работал Генри Дейл. В итоге они на пару в 1936 году получили Нобелевскую премию «За открытие химического механизма синаптической передачи». Нобелевская премия по физиологии или медицине 1936 года — это химический синапс.

Стало понятно, что есть такие штуки под названием медиаторы. Именно они передают сигнал от нервной клетки на следующую клетку. Вначале доказали роль медиаторов в вегетативной нервной системе — влияние их на разные внутренние органы: на сердце, на сосуды, на бронхи, на кишечник. Потом показали работу медиатора в нервно-мышечных синапсах. Во второй половине XX века по мере совершенствования экспериментальной техники добрались и до центральной нервной системы. Стало понятно, что там такие же механизмы, синапсы, просто они гораздо меньше, гораздо плотнее упакованы, поэтому изучать их существенно сложнее.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Мы начинаем знакомство с конкретными медиаторами с ацетилхолина. Для начала посмотрим, какой он, его химическую формулу, какая вообще эта молекула. Вот появилось данное вещество. Молекула довольно маленькая. Это типично для медиаторов. Сама идея медиатора, вещества, которое быстро проходит синаптическую щель за счет диффузии, подразумевает, что это маленькая шустрая молекула. Название ацетилхолин говорит о его химическом строении: ацетил (остаток уксусной кислоты) и холин. Сейчас появилась рамочка вокруг ацетила.

Надо сказать, что остатков уксусной кислоты в организме полным-полно. Они получаются по ходу распада глюкозы. Вот вторая часть — холин. В центре находится атом азота, к нему прикреплены еще CH₃ группы и одна C₂H₅O группа — этиловая группа. Во всяком случае здесь явно важен азот, на котором заметный положительный заряд. Вот такой холин. Надо сказать, что холин наш организм делать не может: мы должны есть, с пищей получать подобного рода молекулы.

Холин относится к разряду витаминоидов — это почти витамин. Настоящий витамин — это такое вещество, которое мало того, что нам необходимо, мы еще его рискуем не дополучить: не во всех видах пищи есть витамин А или витамин B12. А холина везде полно. Поэтому пищевого дефицита не возникает, но мы его должны есть, он витаминоид. В клинике после травм мозга, после инсульта холин используется как лекарственный препарат, чтобы помочь ацетилхолиновым нейронам. Ацетилхолин собирается из двух молекулярных кусочков: уксусной кислоты и холина. К нему подходит та схема, которая была на первой лекции. Некий фермент берет два предшественника, в данном случае остаток уксусной кислоты и холин, извернувшись, соединяет их вместе.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Вот эта зеленая штука — это и есть ацетилхолин. Отпускаем ее и возвращаемся в исходное положение, чтобы сделать еще молекулы ацетилхолина. Фермент, который это делает называется холин-ацетил-трансфераза. Ферменты просто называются: вещества, с которыми фермент работает (холин и ацетил), и та операция, которая производится. Что такое трансфер, я думаю все знают: бесплатный трансфер из аэропорта в гостиницу; или из нашего банка произошел трансфер 10 млрд руб, они куда-то потерялись. Что-то в этом вроде все время в мире происходит. Это обозначает слово «перенос», «передвижение», «перемещение». Вот такой вот фермент и такая операция. Происходит все это в пресинаптическом окончании.

Синтез может идти в теле нейрона, тогда нужно долго и мучительно тащить пузырьки с медиатором в пресинаптическое окончание. А можно прямо по месту, в пресинаптическом окончании все это синтезировать. В случае ацетилхолина это происходит прямо в пресинаптическом окончании. Вот здесь красивая схема, которая данный процесс иллюстрирует. Красные кружочки — это холин, дальше остаток уксусной кислоты, и получается ацетилхолин. Ацетилхолин загружается в везикулы. Когда появляется потенциал действия, везикулы лопаются, ацетилхолин выходит в синаптическую щель и влияет на рецепторы. Дальше все вполне стандартно.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Первые два этапа жизни медиаторов мы уже проскочили. Мы синтезировали медиатор и выделили его в синаптическую щель, произошел экзоцитоз. А теперь самое интересное — как медиатор воздействует на рецепторы. Что это за рецепторы к ацетилхолину? Какие эффекты они вызывают? Рецептор к ацетилхолину — это белок на мембране следующей клетки. Ацетилхолин, как палец на кнопку, нажимает на этот рецептор. Оказывается, что существуют 2 основных типа рецепторов к ацетилхолину. Первый из этих типов реагирует на ацетилхолин, а еще на никотин. Агонистом первого типа рецепторов к ацетилхолину является никотин — всем известный токсин табака. Второй тип ацетилхолиновых рецепторов опять-таки реагирует на ацетилхолин, а еще на вещество под названием мускарин. Агонистом второго типа ацетилхолиновых рецепторов является мускарин. Это тоже довольно известное вещество — токсин мухомора. Вещество весьма знаменитое.

Мне бы хотелось чуть-чуть зафиксировать данную идею. Идея сводится к тому, что нужно осознать, за счет чего и зачем к одному медиатору может быть несколько типов рецепторов. Казалось бы, вот медиатор, вот палец, вот кнопка. Зачем два типа рецепторов? А мы еще встретим и пять типов рецепторов, и больше.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Как это в принципе возможно и зачем? Для начала рассмотрим, как это в принципе возможно. До этого момента я вам говорил, что медиатор — это что-то вроде ключа, который подходит к активному центру белка — к ямочке. Принцип взаимодействия «ключ-замок», конечно, универсален, но он несколько хитрее, чем я вам описывал. До этого момента я молекулу медиатора рисовал в виде симметричной штуки — квадратика, кружочка, овальчика. На самом деле медиатор — это довольно сложно сконфигурированная молекула. С одной стороны — остаток уксусной кислоты, с другой стороны — холин с его положительным зарядом. Тогда мы должны медиатор изображать в виде чего-то более сложного. Это не ключ, а порой целая связка ключей.

Легко представить, что одним своим концом эта молекула вот в этот рецептор входит, треугольник воздействует на рецептор первого типа, а квадратный кусок входит в рецептор второго типа. Вы видите, что к одному и тому же медиатору может быть два и больше типов рецепторов. Что тут важно? Раз здесь играют разные ключевые части, то агонисты и антагонисты к первому типу рецепторов и ко второму тоже будут разные. Агонисты и антагонисты здесь будут иметь треугольный кусок ключа, а здесь — квадратный. Получается, что сам медиатор действует и на рецепторы первого типа, и на рецепторов второго типа. А вот агонисты и антагонисты могут быть более избирательные. Они будут действовать только на рецептор первого типа или только на рецептор второго типа. Это, конечно, интересно с точки зрения практики, потому что мы можем более тонко влиять на функционирование различных систем организма.

Дальше второй вопрос: А зачем вообще нужны два типа рецепторов? Например затем, чтобы эффекты развивались с разной скоростью. Первый тип рецепторов будет ионотропный, быстрый, а второй тип рецепторов — метаботропный, медленный. Или первый тип рецепторов будет вызывать возбуждение, а второй — торможение. Такое тоже нужно. После того, как медиатор пересек синаптическую щель, возникает еще довольно много степеней свободы и разветвлений эффектов, связанных с тем, что есть разные рецепторы. Это нам все время будет попадаться на пути. С точки зрения фармакологии, это как раз очень хорошо. Первый тип работает на периферии, а второй — в мозге. Мы можем создать агониста, который будет действовать только на сердце, а на мозг при этом не будет влиять. Это хорошо, это правильно.

В случае ацетилхолина у нас есть рецептор первого типа, который реагирует заодно на никотин. Как-то так получилось, что довольно быстро ацетилхолиновые рецепторы первого типа стали называть никотиновыми или н-холинорецепторами. Рецепты второго типа реагируют на мускарин. Довольно быстро их стали называть мускариновыми или м-холинорецепторами. К ним нашли кучу других агонистов, кроме никотина и мускарина, и кучу разных антагонистов. Классическим антагонистом никотиновых рецепторов является вещество, которое называется курарин — это действующее начало яда кураре. Мы до него сегодня доберемся. Классическим антагонистом ацетилхолиновых рецепторов второго типа является вещество, которое называется атропин. Атропин — это токсин белины или дурмана. Мы тоже до этого вещества сегодня доберемся. У нас сегодня будет довольно много разных веществ: курс у нас называется «Химия» мозга». Мы начинаем погружаться в мир психоактивных соединений, часть которых — лекарства, а часть — яды, а часть вызывает какие-то измененные состояния сознания.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Для начала познакомимся чуть поближе с никотиновым рецептором — первым типом рецепторов к ацетилхолину. Это как раз ионотропный рецепт — быстрый. Ионотропные рецепторы — это рецепторы, которые представляют из себя молекулярный гибрид между рецептом и ионным каналом. Это супермолекула. Когда присоединяется медиатор к активному центру, то открывается створка канала. Вот она тут дергается. Открылась, может двигаться ион — тот ион, на который настроен данный канал. Это канал прежде всего для ионов натрия. Натрий будет входить и вызывать возбуждение. Никотиновые рецепторы — это быстрые ионотропные натриевые рецепторы, там натриевый канал. Натрий входит, вызывает возбуждение. Классической зоной, где работают никотиновые рецепторы, являются нервно-мышечные синапсы. Любое сокращение любой нашей мышцы — это выделение ацетилхолина и влияние ацетилхолина на такие молекулы. В мышцах нужна скорость, здесь очень четко все должно работать. От самой мышцы уже ничего не должно зависеть. Ей сказал мозг, сказал мотонейрон сокращаться, и она должна сократиться. Так это и происходит. Мы сегодня специально немного детальнее обсудим строение и работу нервно-мышечных синапсов.

Вот появился более красивый вариант изображения никотинового рецептора. Вы видите двойную липидную мембрану и белковые молекулы. Ацетилхолиновый рецептор собирается из пяти белковых молекул, которые образуют небольшой хоровод, в центре формируется канал для прохода натрия. Вот еще более красиво изображено. Здесь есть вид и сбоку, и сверху. Вот в этом месте работает створка, сдвигающиеся и раздвигающиеся стены, зона, где проходят ионы натрия, возникает возбуждение. Если мы используем антагонист ацетилхолинового никотинового рецептора, мы затыкаем этот канал, натрий не входит, возникает паралич. Это нервно-мышечные синапсы. Яд кураре, о котором я уже упомянул, это нервно-паралитический яд. По такому же принципу работают многие змеиные яды, в частности яды аспидов — кобры и ее родственников. Это нервно-паралитические яды, выключающие никотиновые рецепторы. В отличие от курарина, который просто затыкает дырку, токсины змеиного яда привязываются к рецептору снаружи, в итоге рецептор сдавливается, на молекулярном уровне идет удушение рецептора, натрий не входит, возникает паралич. Жертва убежать не может, а очень скоро у нее и дыхание останавливается. Змеиные яды — отдельная, очень интересная сфера. В отличие от растительных ядов, которые обычно представлены причудливыми, но не очень большими молекулами, яды животных — это белки, большие молекулы, крупные. Змеиные яды делятся на две категории. Одна категория ядов формирует тромбы в крови жертвы: все закупоривается, жертва умирает. Вторая группа змеиных ядов — нервно-паралитическая, наподобие альфа-нейротоксина яда кобры.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Второй тип рецепторов — мускариновые рецепторы, м-холинорецепторы. В этом случае мы имеем дело с классическим метаботропным рецептором. Та самая схема, которая была неделю назад. Медиатор присоединяется к рецептору, дальше запускается вот эта не простая цепочка событий, в частности возникает вторичный посредник, который влияет на хемочувствительные ионные каналы, и они открываются, а в некоторых случаях — закрываются. Надо сказать, что в разных местах нашего организма, на разных внутренних органах мускариновый рецептор может вызывать либо ВПСП, либо ТПСП — возбуждение или торможение. Зачем это нужно, вы увидите. Я сегодня буду рассказывать общие вещи о вегетативной нервной системе. Будет сказано, что парасимпатическая составляющая медитативной нервной системы должна иметь возможность одни органы активировать, а другие тормозить. Вот это и делается за счет мускаринового рецептора. В некоторых случаях весь этот каскад событий приводит к открыванию калиевых каналов: заряд пойдет вниз, будет торможение. А в некоторых случаях этот каскад приводит к закрыванию калиевых каналов: все сдвигается вверх, возникает возбуждение.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Это совсем вступление. Мы познакомились с мускариновыми и никотиновыми рецепторами. Теперь давайте уже ближе к реальной нервной системе поглядим, где находятся ацетилхолиновые нейроны и ацетилхолиновые синапсы. Их действительно довольно много. Это нервно-мышечные синапсы, вегетативные синапсы и синапсы в головном мозге. Я изобразил такую схему, это центральная нервная система. Кружочек сверху обозначает головной мозг, а все остальное — спинной. Давайте теперь на эту схему нанесем те нейроны, с которыми нам нужно сегодня познакомиться. Во-первых, в головном мозге довольно много ацетилхолиновых нейронов — порядка 5%. Это много. Вы увидите, что нам будут попадаться медиаторы, которые используются в гораздо меньше, чем 1% нейронов. 5% — это хороший показатель.

Мы еще доберемся до головного мозга и ацетилхолина сегодня. Сейчас нас будут интересовать в первую очередь те нейроны, которые в спинном мозге находятся: мотонейроны — клетки, управляющие мышцами; вегетативные нейроны — клетки, управляющие внутренними органами. Вегетативная нервная система не очень проста. Она делится на две конкурирующие части: симпатика — симпатическая нервная система, парасимпатика — парасимпатическая нервная система. Куда идут аксоны этих клеток? В случае мотонейрона, двигательного нейрона, все просто: аксон дотягивается прямо до мышечной клетки. Вот эта штука, которую я тут нарисовал, это я так попытался изобразить мышечную клетку. Она имеет характерную поперечную исчерченность. Она большая, у нее несколько ядер. Поэтому она так выглядит. Вот это — нервно-мышечный синапс. Тут все просто: ПД возник, добежал, выделился ацетилхолин, клетка сократилась. Относительно просто. В случае вегетатики — сложнее, потому что аксон этой клетки прямо сразу до внутреннего органа не добирается, по дороге есть еще одна нервная клетка, которая находится уже не в ЦНС, не в головном мозге, не в спинном, а в симпатическом ганглии.

Ганглий — это скопление нервных клеток вне ЦНС. Это такие маленькие мозги, которые у нас там и сям рассеяны по телу, их больше сотни. Часть их занимается сенсорикой — восприятием сенсорных сигналов, а часть вегетативные. Самый большой ганглий — солнечное сплетение. Наверное, представляете, где оно находится. Аксон этой клетки дотягивается до нейрона, который сидит в ганглии, а уже аксон нейрона, который в ганглии, дотягивается до внутреннего органа.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Примерно такая же история с парасимпатической нервной системой. Есть парасимпатический ганглий. Аксон этого нейрона в ганлии дотягивается до внутреннего органа. В целом получается, что на большинство наших внутренних органов одновременно влияют и симпатика, и парасимпатика. Это конкурирующее влияние. Нужно это для того, что всякий орган хорошо бы иметь возможность заставить работать активнее или заставить работать слабее: зрачок расширился — сузился, сердце забилось чаще — забилось реже. Эти конкурирующие влияния и есть влияния симпатики и парасимпатики. Какая из них какие эффекты вызывает, мы еще с вами разберемся.

Сейчас давайте еще раз посмотрим на эту схему. Вот еще какую деталь я хочу подчеркнуть. Симпатические ганглии находятся рядом со спинным мозгом. Поэтому этот аксон я нарисовал коротким, а вот этот — длинным. Парасимпатические ганглии находятся рядом с органом, а иногда прямо в стенках органа. Поэтому вот этот аксон длинный, а этот — короткий. Вот этот аксон до ганглия называют преганглионарным. Часто и нейрон тоже называют преганглионарным. А вот этот аксон после ганглия называют постганглионарным. Часто нейрон тоже называется постганглионарным. Такие термины. Я извиняюсь, что я должен их вводить. Если вы начнете читать литературу, вы увидите, что все это очень активно используется.

Мне бы хотелось несколько слов все-таки сказать про симпатику и парасимпатику. Сегодняшняя лекция и лекция, которая будет через неделю, посвященная норадреналину, во многом связаны с той «химией» мозга, которая воздействует на сердце, сосуды, бронхи, кишечник. Огромное количество фармакологических препаратов, которые спасают ежедневно жизни миллионоов людей (гипертоников), связаны с этой сферой. Поэтому, конечно, важно, чтобы вы понимали, что такое симпатика и парасимпатика. Сейчас я буду говорить банальные вещи, что-то из этого я говорил на осеннем МФК, но без этого повторения мы рискуем, что часть зала не будет понимать дальнейший рассказ.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Что такое вегетативная нервная система? Это часть нервной системы, которая управляет внутренними органами. Вегетативная нервная система (ВНС) состоит из двух конкурирующих частей: симпатики и парасимпатики. Симпатическая нервная система управляет внутренними органами тогда, когда мы тратим энергию: физические нагрузки, эмоциональные нагрузки, умственные нагрузки. Поэтому эту систему называют еще эрготропной — тяготеющей к затратам энергии. Это ситуации стресса, бегства, нападения, потенциально опасные, когда проявляется агрессия и так далее. Если вы хотите представить себе эффекты симпатической нервной системы, представьте, что вы с тяжелым чемоданом опаздываете на поезд или на самолет. Это симпатика: глаза выпучены, потоотделение, давление скачет. Все, что с вами творится, есть эффектами симпатической нервной системы.

Парасимпатическая — ее антипод функциональный. Это система, которая направлена на накопление энергии, на питание, на запасание. Ее называют еще трофотропной (от греч. trophe пища, питание).Она заботится о том, чтобы мы накопили энергию. Она запасает жиры, углеводы, чистит организм. Но это не сон. Пожалуйста, не путайте эффекты парасимпатики и сна. Парасимпатика — это спокойное бодрствование. Это ситуация, когда вы уже вторую неделю отдыхаете в пятизвездочном отеле «все включено». Вы после прекрасного завтрака лежите под пальмой с коктейлем в руке. Самая большая проблема, которая вас сейчас мучает — что б такое съесть на обед. В этой ситуации, казалось бы, все органы отдыхают. Но нет. Огромная система под названием желудочно-кишечный тракт переваривает и запасает, переваривает и запасает. Она считает, что наступят черные дни, и каждая калория ценна.

А еще работают почки, которые чистят организм. Получается, что у нас в организме есть набор органов, который активен во время стресса. Такие органы активирует симпатика и тормозит парасимпатика. Таким классическим органом является сердце. Есть другой набор органов, которые наоборот активны, когда мы восстанавливаем запасы энергии, в частности желудочно-кишечный тракт. Такие органы активирует парасимпатика и тормозит симпатика. Поэтому все не очень просто, но вполне логично. Важно понимать, что делает конкретный орган. Тогда вам даже не нужно запоминать, а каком отношении он находится с симпатической и парасимпатической системами. Вы и так догадаетесь. Бронхи могут расширяться и сужаться. При стрессе надо дышать активнее, значит, бронхи надо расширять. Симпатика будет расширять бронхи, а парасимпатика — сужать. Так примерно можно почти обо всех органах договориться и понять, что они делают.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

На анатомическом уровне симпатика и парасимпатика разделены, потому что их конкуренция должна идти на органе, а внутри ЦНС два эти процесса не должны друг другу мешать. Поэтому симпатические нейроны в основном находятся в средней части спинного мозга — грудных сегментах. Внутри этих грудных сегментов спинного мозга есть четыре зоны, четыре этажа, управляющие разными нашими внутренними органами. Четыре этажа внутренних органов: органы головы — слюнные железы, слезные железы, зрачок, хрусталик; органы грудной клетки — сердце и бронхи; органы брюшной полости — желудок и большая часть кишечника; органы таза — остаток кишечника, органы половой системы и системы выделительной (мочевой пузырь и так далее). Поэтажно все это вот так организовано.

Большинство этих органов получает еще и конкурирующие сигналы из парасимпатической системы. Парасимпатическая система у нас расположена в основном в головном мозге, ее нейроны в головном мозге, и немножечко в самой нижней части спинного мозга — крестцовых сегментах. Мы видим, что тоже существует четыре этажа. Какие-то нейроны парасимпатические управляют органами головы, какие-то — органами таза. Есть огромный блуждающий нерв. О нем я уже упоминал, говоря про опыты Леви. Этот нерв спускается из головного мозга вдоль пищевода и дальше очень широко ветвится в грудной клетке, брюшной полости. Именно поэтому его назвали блуждающим — он как бы заблудился по всему туловищу. Блуждающий нерв работает и с бронхами, и с сердцем, и с кишечником, и с кучей сосудов взаимодействует. Вот симпатика и парасимпатика.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Что делает парасимпатика, я в общем-то уже сказал. Она активирует ЖКТ: слюнные железы, желудок, поджелудочная железа, печень и 6 м тонкого кишечника, 2 м толстого кишечника. Это огромное хозяйство. А еще тормозит сердце, сужает бронхи, сужают зрачок. А симпатика делает все наоборот. Тут есть такая ремарка: все-таки некоторые органы у нас получают только симпатические влияния. Симпатическая система эволюционно более древняя. Сначала она появляется, а потом для большей тонкости регуляции добавляется парасимпатическая. Большинство сосудов получает только симпатические сигналы, которые их сужают. Про симпатику я буду рассказывать через неделю. Там медиатором является норадреналин. Я много буду рассказывать про симпатические влияния. Сегодня одна из тем — это парасимпатика и роль ацетилхолина в этой системе.

Давайте вернемся к нашему ацетилхолину после общеобразовательного экскурса. Без него невозможно будет понять, как мы с помощью фармакологии управляем внутренними органами. Вернемся к нашему ацетилхолину. Давайте посмотрим на эти пять нейронов: три из них в спинном мозге и два в ганглиях. Надо сказать, что из этой пятерки четыре нейрона используют в качестве медиатора ацетилхолин. Из-за этого мы можем с полным правом назвать ацетилхолин главным медиатором периферической нервной системы. Он таковым и является. У нас из этих пяти нейронов нейроны под номерами 1,2,3,4 — ацетилхолиновые. Все нейроны, которые в спинном мозге, мотонейрон, преганглионарный симпатический, преганглионарный парасимпатический — все ацетилхолиновые. Еще постганглионарный парасимпатический. Получается, в этом синапсе выделяется ацетилхолин. Только нейрон номер пять на этой схеме не ацетилхолиновый. Он выделяет норадреналин. Это тема следующей лекции.

Теперь никотиновый и мускариновый рецепторы. В разных синапсах на этой схеме либо никотиновые, либо мускариновые. Какие где? Я уже не раз повторил, что в нервно-мышечном синапсе никотиновые рецепторы. Поэтому ставим букву «н». Эти рецепторы находятся на мембране мышечной клетки. На них влияет ацетилхолин, который вот из этого окончания аксона выделяется. Кроме того, никотиновые рецепторы работают в ганглиях. Вот этот синапс и вот этот синапс — здесь тоже ацетилхолин действует на никотиновые рецепторы. Только парасимпатический синапс на внутреннем органе использует мускариновые рецепторы. Три раза «н» и один раз «м». Что касается головного мозга, там все гораздо сложнее. Там есть и никотиновые рецепторы, и мускариновые, и все гораздо более запутанно, но интереснее.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=1V8gCToOzmE

Теперь можно уже перейти к разговору о конкретных синапсах. Начнем с того, что проще — с нервно-мышечного синапса: как ацетилхолин запускает сокращение мышцы, как мы может на этот процесс повлиять. Желтая клетка на этой схеме называется мотонейроном. Таких мотонейронов у нас много. Большая часть из них находится в спинном мозге. Эти мотонейроны работают с мышцами шеи, туловища, рук, ног. Часть мотонейронов находится в головном мозге. Эти мотонейроны работают с мышцами головы — мимические мышцы, глазодвигательные мышцы, мышцы языка, жевательные мышцы.

В любом случае эти нейроны используют в качестве медиатора ацетилхолин и дотягиваются до мышечных клеток. Вот как это показано на данной схеме. Вот поперечный срез спинного мозга, внутри которого мы видим более темную зону — серое вещество спинного мозга, имеющее характерную форму бабочки. Выступ серого вещества, который ближе к брюшной стороне, это передние рога серого вещества спинного мозга. В них как раз и находятся мотонейроны.

Вы видите, что аксон мотонейрона дотягивается до мышцы. Представьте себе, я шевелю пальцем. Мышца находится в основании большого пальца, а мотонейрон находится в шейной части спинного мозга. Метровой длины аксон идет по руке, нигде не прерываясь, по нему бежит потенциал действия, из окончания выделяется ацетилхолин и через никотиновые рецепторы запускает мышечное сокращение.

Что еще эта схема показывает? Как правило, аксон мотонейрона на конце ветвится. В итоге мотонейрон управляет не одной мышечной клеткой, а несколькими. Несколько мышечных клеток управляются одним мотонейроном. Совокупность мышечных клеток, которые управляются одним мотонейроном, называется двигательной единицей. Двигательные единицы в ответ на даже единственный ПД, который возник в мотонейроне, очень четко и слаженно сокращается. Примерно на 2/10 секунды каждая мышечная клетка сокращается, а потом расслабляется.

Надо сказать, что в разных наших мышцах величина двигательной единицы тоже разная. Где-то один мотонейрон управляет десятью мышечными клетками, а где-то — тысячью. Понятно, что во втором случае движения более грубые. Наши двигательные системы так организованы, что чем меньше двигательная единица, тем тоньше движение, мы способны более тонко сокращать мышцу, более точно, более плавно. В особенно важных для нашего поведения и жизни мышцах, маленькие двигательные единицы величиной от 5 до 50 мышечных клеток. Это язык, пальцы.

Травятся, к сожалению, регулярно, в основном при помощи грибов. Ботулиновая бактерия почвенная. Она настолько давно в этой почве живет, что не выносит кислород. Она анаэробная. Люди ухитряются ее вырастить в бутылке или в консервной банке, или просто в банке стеклянной под крышкой. Для этого надо взять немножко грибочков вместе с землей, их не варить, не засыпать солью, не заливать уксусом, положить в баночку, закатать, чтобы кислород не попадал, и годика на три поставить на полку. Потом вынуть в преддверии праздника и подарить любимым родственникам. Так часто делают престарелые бабушки. Жуткие истории бывают. Травятся чаще именно семьями. Слепота зачастую бывает необратимой. Тяжелая ситуация. Проблема усугубляется тем, что это не обязательно должны быть грибы. Это могут быть любые другие консервы. Поаккуратней. Вздутые банки нужно выкидывать мгновенно. Дальше оптимистичная часть сюжета. Человечество может взять токсин и, разбавив его, превратить в лекарственный препарат. Началось все с того, что в неврологической клинике стали с помощью ботулотоксина блокировать хронически напряженные мышцы. Есть целый ряд таких патологий, когда из-за чего-то (воспаления нерва) мышца все время напряжена, голова свернута набок, человек так и живет. Хирурги в этом случае предлагают перерезать нерв, мышцу. Они вообще люди простые: обрежем и проблемы нет. Зачем же резать, если можно в нервно-мышечный синапс, в эту область, ввести ботулотоксин? Тогда он выключит синапс. А когда через месяц-другой эта штука заработает, то может вообще болезнь уже не вернется. Стали это использовать в неврологической клинике, а потом в косметологии: есть же мимические морщины, хронически напряженное лицо. Давайте эти морщины основные человеческие заблокируем с помощью ботулотоксина, лицо станет гладким, прекрасным, как у Леонардо Ди Каприо и прочих. Поначалу, в девяностые годы, получалось плохо. Косметологи как подходили к делу? Давайте сделаем укольчик, и все получится. Но нет.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Если сделать укольчик, даже очень разбавленного токсина, в одну точку ввести много вещества, оно расползается по окрестностям, и веки может парализовать. Дальше вы уже ходите и их поднимаете пальцем, как Вий. Через 2 месяца пройдет. Сейчас уже руку набили. Всем стало понятно, что надо делать не один укол, а 50 микроуколов вдоль мимической морщины. Это реально парализует мимические мышцы, кожа разглаживается. Из ботулотоксина получился ботокс. Само название «ботокс» — это ботулиновый токсин, но только покороче. Сейчас процедура ботоксная очень широко используется, в основном теми, для кого внешность — это не просто приятное сопровождение их жизни, а та штука, которой они зарабатывают. Надо понимать, что ботулиновый токсин — это белок. Если вы повторно захотите им воспользоваться, а потом еще раз и еще раз, то каждый раз вы рискуете, что ваша иммунная система наконец-то этот белок идентифицирует как чужеродный, и начнется аллергическая реакция. Поэтому использовать ботулотоксин каждым год, скорее всего, не получится. Это двух-трех, максимум пятикратное применение. Дальше уже работать не будет. Это огромный бизнес, косметологи здорово все это умеет делать.

Еще одна история. Она связана с каракуртом. Каракурт — это паучок. Переводится как «черная вдова». Это связано с тем, что паучиха часто после спаривания съедает самца. Но у нас сейчас не об этом речь. Об особенностях полового поведения я по осени рассказывал. Нас сейчас интересует то, что каракурт делает очень сильный токсин. Яд каракурта — это очень особенная белковая молекула, которая представляет из себя постоянно открытый кальциевый канал. Представьте, что паучок укусил вас. Укус неглубокий, всего пара миллиметров. Дальше токсин начинает разноситься по окрестностям и встраиваться в пресинаптическое окончание. Эти красные штучки — это токсин каракурта. Постоянно открытый кальциевый канал. Это значит, что через данный канал начнет бурным потоком входить кальций. Везикулы начнут со страшной силой лопаться. На уровне поведения это, скорее всего, будет означать судороги. Потом из-за такого тотального выделения медиатор вообще закончится, наступит паралич, вплоть до остановки дыхания. Вот таким неприятным свойством обладает яд каракурта. Если вы, отдыхая где-нибудь в Крыму, встретите этого угольно-черного паучка с красными точками размером с горошину, пожалуйста, не тычьте в него палочкой, не изучайте его, а собирайте свои вещи и идите куда-нибудь, где асфальт, люди. Каракурты всегда жили в степном Крыму, но сейчас их стало довольно многое и по побережью, особенно в диких местах. В западном углу Крыма под названием Тарханкут людей периодически каракурты кусают. Я как-то пару лет назад имел беседу с человеком, который просто ночевал в палатке, его укусил ночью каракурт. Очень интересные ощущения, жуткая боль и все такое прочее. Он не умер, потому что это был август. Майский каракурт может убить человека. Но в принципе все это достаточно мрачновато. Где-нибудь в Казахстане этих каракуртов в степи тоже полно. Пожалуйста, будьте осторожны. В мультфильме «Труп невесты» самки каракурта выполняют даже очень позитивную роль, но не надо обольщаться: все-таки дело происходит в мире мертвых.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Если вы хотите больше узнать о том, как идет выброс медиатора, как идет экзоцитоз, то я вам рекомендую войти на сайт biomolecula.ru, на этом сайте много интересных статей. Студентка нашей кафедры физиологии высшей нервной деятельности Ксения Сайфуллина нарисовал там комикс о том, как работает синапс и как выбрасывается медиатор. Я вам очень рекомендую этот комикс посмотреть, он так бодро нарисован. Там белки, которые обеспечивают выброс везикулы, собираются на вечеринку, и что из этой вечеринки получается. Естественно, все разбили, везикула лопнула. Очень хороший комикс. Она даже получила второе место в конкурсе биологических комиксов. Первое занял комикс, посвященный иммунной системе.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Будем считать, что мы прошли с вами два этапа: медиатор родился и выбросился в синаптическую щель. Теперь третий этап, он действует на рецептор. Вы видите пресинаптическое окончание. А вот белки-рецепторы. Белки-рецепторы — те кнопки, на которые нажимает медиатор. Напоминаю, что медиатор в данном случае является лигандом, который по принципу «ключ-замок» присоединяется к рецептору. Выглядит это примерно так. Подобная картинка была уже на первой лекции. Там я рядом поставил насос для глюкозы. Сейчас никакого насоса для глюкозы не будет. Нам нужно запустить ПД. Мы должны обратно химическое событие превратить в электрическое. Это происходит при помощи рецептора. Давайте попробуем разобраться. Рецептору в данном случае много кто помогает. Во-первых, с ним соединен G-белок — вспомогательный белок, который рецептор по-соседски локтем толкает. С помощью G-белка можно уже передать сигнал на другие белки: на белки-ферменты, на транспортные белки, на белки, связанные с управлением генами — много разных вариантов. Основной наш вариант, который мы с вами будем обсуждать, это вариант воздействия на белок-фермент. В значительном проценте случаев рядом с рецепторами находятся белки-ферменты, которые синтезируют вторичные посредники. У нас появляется на сцене еще один герой, о котором я не упоминал пока что. Вторичный посредник — это такой особый класс регуляторных молекул, не менее важный, чем гормоны, медиаторы. Вторичные посредники — это вещества, которые продолжают передачу сигнала внутри клетки. Почему они вторичные? Потому что первичным посредником является то, что действует между клетками: медиатор, гормон, цитокин в иммунной системе. Вторичные продолжают передачу уже в цитоплазме. Тот белок-фермент, который сейчас на картинке, берет некое вещество-предшественник и по сигналу рецептора, который передан через G-белок, синтезирует вторичный посредник. А уже вторичный посредник способен повлиять на ионные каналы. У ионного канала откроется створка, через канал войдет, например, натрий. От этого заряд в клетке пойдет вверх, возникнет ПД, и все такое прочее. Вот какой основной механизм. Я его, конечно, упростил. Даже если он вам кажется сложным, он сильно упрощен. Фермент, вторичный посредник, ионный канал — этих участников процесса, пожалуйста, осознаете. Если мы начинаем создавать психофармакологию, мы на все эти этапы можем влиять: усиливать либо тормозить работу синапса.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Обратите внимание на этот ионный канал. Это еще одна группа ионных каналов, которые нам раньше не попадались. До этого у нас были постоянно открытые каналы и каналы электрочувствительные, у которых створка реагирует на заряд цитоплазмы. А вот этот канал называется хемочувствительным, он реагирует на появление химического вещества. Таким химическим веществом является вторичный посредник. Вы видите здесь активный центр для вторичного посредника. Вот он. Вторичный посредник присоединяется, створка открывается, и он входит или выходит. Если натриевый канал, то будет вход натрия и возбуждение, но бывают еще хемочувствительные каналы для калия и для хлора. Через калиевый будет убегать калий, заряд пойдет вниз; через хлорные будет входить хлор, вносить отрицательный заряд, заряд в клетке тоже пойдет вниз. Поэтому каналы калиевые и хлорные вызывают торможение, а каналы натрия — возбуждение. Этот баланс возбуждения и торможения — главный результат работы синапсов. Давайте двинемся дальше.

Пожалуйста, осознайте вторичных посредников. Это отдельная группа веществ, очень древняя. Эти механизмы передачи сигнала внутри клетки общие для всех регуляторных систем: для нервной, для эндокринной, для иммунной. Между клетками специфика: гормоны, медиаторы. А внутри — порой работают одни и те же вторичные посредники. Хотя бы одного вторичного посредника давайте осознаем. Он называется циклическая аденозин-монофосфорная кислота или сокращенно цАМФ. Заметно, что это похоже на АТФ. Действительно, данная молекула синтезируется из АТФ. Есть специальный фермент. Он называется аденилатциклазой. Вот он и делает вторичный посредник. Именно на примере цАМФ в свое время вторичные посредники вообще были описаны. Это одна из нобелевских премий по физиологии и медицине. Есть такая штука — универсальные для самых разных процессов вторичные посредники.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Теперь посмотрим чуть подробнее, как работают каналы, которые для натрия. Опять вернемся к нашей нервной клетке, в которую мы воткнули стеклянный микроэлектрод и стимулируем тот аксон, который подходит к этой клетке и выделяет медиатор. Пусть это будет медиатор, который открывает натриевые каналы. Что тогда получится? Вот система координат: -70 мВ — ПД, -50 мВ — порог запуска ПД. Мы стимулируем и смотрим, что показывает наш прибор. Стимул, вошел кальций, выбросился медиатор, открылись натриевые каналы, вошла порция натрия, мы видим волну вверх. Как правило, одного импульса маловато для того, чтобы достичь уровня -50 мВ. Хотя вот эта волна — явно волна возбуждения. На фоне этой волны того и гляди возникнет ПД. Как же все-таки ПД запустить? А давайте мы дадим несколько стимулов подряд с коротким интервалом. Вот прошел первый стимул, реакция на него, пошел заряд вниз, а тут — второй, а тут — третий. Вот тут мы дошли до заветного уровня -50 мВ, возник потенциал действия. Мы просуммировали эти три возбуждающие волны за счет того, что с большой частотой через один информационный канал простимулировали наш нейрон. Произошла суммация — сложение эффектов стимуляции во времени. Поэтому говорят, что это временная суммация. Мы можем запустить ПД в следующие клетки, если часто воздействовать на один и тот же синапс.

Эти волны возбуждения имеют очень характерные параметры. Эти волны длиннее, чем ПД, но меньше по амплитуде. Длительность таких волн составляет 10-20 мс — на порядок больше, чем ПД. Амплитуда — 5-10 мВ — на порядок меньше, чем ПД. Во время этих волн нейрон более возбужденный, поэтому мы говорим, что это возбуждающие постсинаптические потенциалы — ВПСП. Несколько ВПСП, просуммировавшись во времени, могут вызвать потенциал действия. Мы несколько раз воздействуем, и система реагирует.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Это не единственный вариант. Помимо временной суммации есть пространственная суммация. В этом случае одновременно срабатывают несколько синапсов. На нейроне рядом несколько синапсов вызывают волну верх. Тогда в средней точке на мембране эти волны суммируются, и запускается ПД. Это пространственная суммация. Мы ее довольно часто в сенсорных системах встречаем. По первому каналу идет информация о том, что мы видим черный объект. По второму каналу идет информация о том, что этот объект имеет квадратную форму. А по третьему каналу, через третий синапс, идет информация о том, что этот объект на белом фоне. Когда все это объединяется, что у нас получается? Квадрат Малевича. Спасибо. Это я пытался к вашим культурологическим знаниям обратиться. 

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Это еще называют логической ячейкой по типу «И»: чтобы наш мозг узнал некий образ, который собирается из нескольких элементов, надо, чтобы было и это, и это, и это. На уровне нейрона этому соответствует суммация нескольких ВПСП, возникших одновременно в расположенных по соседству синапсах. С этой ситуацией мы еще встретимся. В реальном мозге параллельно идут процессы временной суммации и пространственной суммации. Если учесть, что на каждом нейроне в среднем 3-5 тыс. синапсов, то эти процессы весьма сложные. Это же еще не просто шарик, на котором синапсы, а объемный, очень сложный проводник. Он в пространстве очень сложно сконфигурирован. Создать модель математическую крайне сложно. Фантазия обычно кончается на уровне вильчатого разветвления, дальше уже очень сложные начинаются вычисления. Вы видите здесь тело нейрона и много синапсов. Примерно половина из них возбуждающие, связанные с натрием, они помечены зеленым. А половина — тормозные, они помечены красным. Они мешают запускать ПД, связаны с калием и хлором.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Давайте посмотрим, как выглядит ответ в случае синапса, в котором с рецепторами связаны калиевые каналы. А вот как. Открылись калиевые каналы, вышла порция калия, заряд пошел вниз. Такая волна удаляет нас от заветного уровня -50 мВ. На фоне такой волны нейрон более заторможен. Поэтому подобные волны называются тормозными постсинаптическими потенциалами или ТПСП. Две эти аббревиатуры осознайте. Вы до этого знали ПП и ПД, а теперь еще ВПСП (возбуждающие постсинаптические потенциалы) и ТПСП (тормозные постсинаптические потенциалы). 

Лекция номер 3, которая будет посвящена синапсу. Первые две лекции, если вы не осознали, носят вводный характер. Надо было хотя бы примерно представить, из каких веществ состоят нейроны, как эти вещества работают, особенно белки. Потому что никак нельзя без всех этих рецепторов, каналов, ферментов. Вторая лекция была посвящена электрическим свойствам. Не понимая, как мозг работает в качестве электрической машины, заниматься химическими событиями невозможно. Сегодняшняя лекция имеет очень базовый, общий характер. Основной темой нашего курса будут медиаторы и те химические вещества, которые базируются на медиаторах — вещества, похожие на медиаторы, которые может человек использовать в качестве лекарственных препаратов или в каких-то других целях. Поэтому очень важно понимать, что такое медиатор и как работает синапс. Сегодня мы поговорим о синапсе вообще. То, что вы сегодня услышите, будет дальше приложимо к каждой теме каждой лекции. Если вы поймете, как в принципе работает синапс, какие есть этапы в его функционировании, дальше уже можно будет говорить о нейролептиках, транквилизаторах, препаратах, влияющих на память, и так далее. Поэтому данная лекция основополагающая, закладывает базис на подходе к «химии» мозга. У меня повторная просьба сесть поплотнее: не очень хорошо, когда ваши товарищи сидят на ступеньках, а у вас там шуба или куртка лежит. Пожалуйста, плотнее садитесь. Я вижу массу свободных мест и в центре зала, и в начале зала, а уж в конце так вообще. Плотнее, плотнее. Двигаем пятую точку в сторону стен. Молодцы, очень полезно. Заодно поясница разминается.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Итак, речь пойдет о синапсах. Для начала нужно еще раз осознать, как эта штука сделана. Данная картинка уже появлялась, она несколько утрированна, зато показывает, что есть синапс. Здесь не очень точно выдержан масштаб, поскольку тело нейрона показано, как довольно маленькая конструкция, а аксон толстый, окончание аксона совсем огромное. На самом деле оно раз в сто меньше. Зато видно, что смысл деятельности нейрона состоит не только в том, чтобы проводить электрические импульсы, но дальше, когда импульс дойдет до окончания аксона, передавать сигнал в химической форме — выбрасывать химическое вещество, медиатор. Что такое медиатор? Как он работает в синапсе? Это сегодня нас и будет в основном волновать. Пока мы посмотрим на синапс вообще. Давайте осознаем, из каких частей он стоит. Эти слова я дальше буду использовать так, как будто вы их всю жизнь знаете. Давайте зафиксируем эти термины. Сверху нависающая штука — это окончание аксона. Чаще всего в состав синапса входит окончание аксона, его называют пресинаптическим окончанием (перед синапсом). Главная деталь строения в пресинаптическом окончании — пузырьки с медиатором. Это мембранные пузырьки, которые в общем случае делает комплекс Гольджи. Дальше туда набиваются молекулы медиатора в фиксированном количестве. Эти пузырьки скапливаются в пресинаптическом окончании в ожидании выброса. Номером три обозначена пресинаптическая мембрана.

Вот эта мембрана, которая выходит в сторону следующей клетки. Только вот эта мембрана, по которой я сейчас провожу курсором. Сразу за мембраной вы видите узкое светлое пространство — синаптическую щель. Это межклеточное пространство, межклеточный промежуток, но очень узкий. Он должен быть как можно уже, потому что через него пойдет медиатор, диффузия химического вещества. Если мы хотим, чтобы вещество быстро подействовало на следующую клетку, надо, чтобы это пространство было максимально узким. Если оно будет слишком узким, тогда электрический импульс имеет шанс напрямую перескочить на следующую клетку. Это нехорошо: мы тогда потеряем идею химической передачи. Эволюция ищет такой оптимальный промежуток. Вы видите, что ширина синаптической щели сравнима с диаметром везикулы. Это сопоставимые размеры. Номер пять — постсинаптическая клетка. Это может быть дендрит, может быть тело, может быть даже аксон — мозг очень разнообразно устроен. У этой постсинаптической клетки есть постсинаптическая мембрана. Вот она. Это та мембрана, которая выходит в сторону синаптической щели. Главный компонент постсинаптической мембраны — это белки-рецепторы, которые ловят медиатор. Они вот тут находятся. Все, что здесь на картинке, это все синапс. Пожалуйста, различайте пресинаптическую мембрану, синаптическую щель, постсинаптическую мембрану и остальные важные детали.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Я сам перерисовал синапс. Всегда кажется, что нарисуешь лучше, чем художник. Зато все понятно. Вы видите везикулы — пузырьки с медиатором. Синаптическую щель я побольше нарисовал, чтобы точно ее вы могли заметить. Вот эти красные штучки — это белки-рецепторы. В самом общем случае синапс образован аксоном и дендритом следующей клетки. Но на самом деле мозг очень разнообразен, существуют самые разные синапсы. Бывают синапсы между двумя аксонами, между двумя дендритами, между телами нейронов — дендро-дендритные, аксо-аксональные. Чаще всего все-таки бывают аксо-дендритные и аксо-соматические. Это классификация синапсов по компонентам, которые входят в их состав. Если мы смотрим на функцию, глобальное расположение, то большинство синапсов будут центральными — расположенными в головном и спинном мозге. Еще бывают нервно-мышечные синапсы, вегетативные синапсы. В основном нас будут интересовать синапсы центральные. Хотя о том, как идет управление работой мышц и внутренних органов, мы тоже поговорим. Пока давайте осознаем масштаб всей этой конструкции. Диаметр среднего синапса в ЦНС — 1-2 мкм. Напоминаю, что размер тел нейронов обычно где-то 20-50 мкм. В принципе, довольно заметные присосочки, которые подходят к телу нейрона. Ширина синаптической щели только 20-30 нм — одна пятидесятая от размера синапса. Размер везикул — 20-60 нм. Диаметр везикулы и ширина синаптической щели — это очень близкие величины. Еще раз эта красивая картинка. Еще раз просьба уплотниться: у нас опять люди сидят на галерке — это как-то очень сиротки выглядит. Пожалуйста, подвиньтесь. У кого раскиданы шубы, куртки, плотнее их сложите. Неправильно, что ваши товары сидят в таком неудобном положении.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Итак, мы видим синапс. Давайте посмотрим, как эта штука работает. Все начинается с прихода потенциала действия. Если вы осознали прошлую лекцию, вы сейчас уже почти специалисты в ПД и знаете, что открываются натриевые каналы, калиевые каналы, импульс бежит по мембране. Когда он добегает до окончания аксона, то запускает движение везикул. Эти пузырьки с медиатором начинают двигаться в сторону синаптической щели, прикасаются к пресинаптической мембране и лопаются. Сама мембрана — это липидная пленка, пузырьки тоже окружены липидной пленкой. Это можно сравнить с ситуацией, когда пузырь воздуха всплыл и лопнул на поверхности водоема, а то, что было в пузыре, вышло в воздух. Медиатор выходит в синаптическую щель и действует на белки-рецепторы. Вот они появились в виде красных кружочков. Дальше два варианта. Медиатор может вызвать возбуждении следующей клетки. Возбуждение — это вход натрия. Если натрий будет входить, все дойдет до уровня -50 мВ, то тогда есть шанс, что на следующей клетке тоже запустится импульс. Это будет означать, что некий бит информации благополучно синапс миновал, передается дальше, может быть, даже запустит какую-нибудь реакцию или процессы запоминания, что-то такое дальше случится.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Если медиатора окажется слишком мало, возбуждение маленькое, то сигнал может и не пройти. Есть ситуация, когда работают тормозные медиаторы — медиаторы, которые усиливают выход калия. Тогда под действием медиатора заряд клетки вообще вниз пойдет. Клетка станет менее возбудимой. Синапс может быть возбуждающим или тормозным: провоцировать запуск ПД на следующей клетке или наоборот мешать. Эти моменты мы с вами сегодня будем обсуждать. В основном будем говорить о медиаторе, потому что главное действующее лицо в синапсе — это медиатор. Мы будем сегодня рассматривать то, что можно назвать его жизненным циклом или жизненным путем. Жизненный путь медиатора. Сочинения бывают по литературе о жизненном пути какого-то героя. У нас будет жизненный путь медиатора. Медиатор, как настоящий герой, должен сначала родиться, потом учиться, готовиться, потом что-то суперское сделать, потом уйти на отдых и помереть. Эти четыре фазы мы с вами обсудим: синтез медиатора, выброс его в синаптическую щель, действие на рецептор, инактивация — заключительная стадия жизни медиатора, когда нужно его убрать с рецептора. Медиатор, как палец, нажимает на кнопку под названием «рецептор». Это нажатие не должно длиться слишком долго, иначе кнопка залипнет, сигнал будет длиться дольше, чем нужно. Поэтому есть специальные системы, которые убирают медиатор с рецептора. До них мы доберемся к концу лекции. Пока давайте начнем с рождения или с синтеза медиатора.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Медиатор должен быть синтезирован. Что же для этого нужно? Кто является его родителями? Это не очень похоже на половое размножение. Это всего-навсего синтез, никакие мамы-папы не нужны, а фермент нужен — это скульптор, который сделает медиатор. Как скульптору, ферменту нужен исходный материал — вещество-предшественник или несколько таких веществ. Для синтеза медиатора нужен, как правило, белок-фермент, который возьмет вещество-предшественник или два вещества, изогнувшись, сделает молекулу медиатора. Дальше отпустит этот медиатор, а сам вернется в исходное положение, и так далее. Уже даже эта схема намекает на те способы воздействия на активность синапса, которые мы можем применять. Если мы хотим, чтобы синапс работал слабее и слабее передавал сигнал, мы можем каким-то образом разрушить фермент или уменьшить количество предшественника. Если мы хотим, чтобы синапс активнее работал, мы можем добавить предшественника. Возможно, это увеличит содержание медиатора, выброс медиатора. Не всегда, но это способ. Мне бы хотелось, чтобы по ходу нашей лекции вы делали себе заметки в мозге о том, как можно повлиять на работу нервной системы. Дальше все эти пункты мы будем уже конкретизировать в отношении таких медиаторов, как ацетилхолин или дофамин. Синтез медиатора — фермент плюс вещество-предшественник.

Источник: https://www.youtube.com/watch?v=LSeNUxK1qbk

Где этот синтез происходит? Есть два варианта. Образование медиатора может идти в соме нервной клетки, в теле, или может идти прямо в пресинаптическом окончании. Более древний вариант, эволюционно исходный — это синтез в соме нервной клетки — там, где есть рибосомы, которые могут сделать белковую молекулу, а потом эта белковая молекула будет нарезана на кусочки, эти кусочки станут медиаторами. Этот древний вариант общий для нервной системы, для эндокринной, потому что многие гормоны — это кусочки белков, для иммунной системы: там тоже подобные процессы идут. Если происходит так, то вот вы видите цепочку событий. Я немножко коряво нарисовал нейрон и все эти органоиды, но я надеюсь, что вы их узнаете. Это ядро, это эндоплазматическая сеть. Вот синтезирован медиатор — вот эти точечки. Дальше медиатор попадает в каналы эндоплазматической сети, по ним доходит до комплекса Гольджи, комплекс Гольджи почкует везикулы с медиатором. Дальше по специальным белковым рельсам с помощью специальных шагающих белков, молекулярных моторов, медиатор доходит до пресинаптического окончания и здесь накапливается. Патронный завод делает боеприпасы и вывозит на передовую.