Уважаемые студенты, у нас сегодня тема, которая касается уже не сенсорных систем, а интегративных функций. Мы поговорим о том, как учится мозг, прежде всего мозг человека. Обучение — важное свойство любой нервной системы. Сложно организовывать поведение только на врожденно известных мозгу принципах. Мир очень изменчив. Нельзя предусмотреть все на уровне генов. Поэтому нужно иметь возможность впитывать дополнительную информацию и формировать поведенческие реакции с учетом этой информации.
Все поведение, которое мы наблюдаем у человека и у экспериментальных животных, можно разделить на врожденное и приобретенное. Это четко понимали еще в Древней Греции. Наблюдая за поведением ласточек, которые лепят свои гнездышки из грязи, yекоторые древнегреческие философы писали, что молодые ласточки сразу умеют лепить гнездышки, но лепят их криво. У ласточек постарше гнездышки получаются уже практически идеальными. Есть врожденная основа, а есть обучение, которое надстраивается над врожденной основой. В итоге поведение оказывается более точным, тонко адаптированным к окружающей среде.
Если мы берем физиологию, то видим что уже с XIX века об этом писали ученые физиологи. Это работа И.М.Сеченова «Физиология нервных центров» и работа И.П.Павлова, всемирно известного физиолога, основателя современной физиологии, в частности физиологии обучения и памяти. И.П.Павлов — очень мощная фигура. Он прожил длинную и наполненную событиями жизнь. До его 50 с хвостом лет его лаборатория занималась изучением того, как нервная система управляет деятельностью пищеварительной системы. Рефлексы, связанные со слюноотделением, выделение желудочного сока, глотанием, изучались настолько успешно, что в 1904 году И.П.Павлов получил одну из первых Нобелевских премий за изучение врожденных механизмов управления ЖКТ. Когда Нобелевский лауреат получает свою премию, он говорит речь. Все это происходит в Королевском дворце в Стокгольме. В этой речи он благодарит учителей, родственников, говорит о планах на будущее. Когда И.П.Павлов произносил свою речь, он сказал о том, что врожденные аспекты работы нервной системы очень важны и интересны, в том числе и в практическом отношении, с точки зрения медицинского применения, но обнаружилась такая штука, которую назвали психическим слюноотделением. Этот феномен настолько интересен, что мы сейчас в основном переключаемся уже на него, будем изучать его.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Что такое психическое слюноотделение? Это способность нервной системы, прежде всего экспериментальных животных (И.П.Павлов работал на собаках), реагировать не только на врожденно заданные стимулы (зрительные, слуховые и так далее), но и на сопутствующие факторы, исходно незначимые, но которые становятся значимыми по ходу процесса обучения. Здесь вы видите в юмористическом варианте изображения павловского эксперимента. Я думаю, вы прекрасно знаете, что там происходило. Исходно незначимый стимул — звонок. Значимый, на который идет реакция слюноотделения, это кусок еды. Бифштексы И.П.Павлов не использовал, он использовал мясосухарный порошок. Видимо, это аналог современных кормов для домашних животных. Сейчас появляется диаграмма, на которой показана последовательность событий в ходе павловского эксперимента. По горизонтали — шкала времени, по вертикали — те события, которые случаются с собачкой. Вначале мы включаем исходно незначимый стимул — будем использовать звонок. Он звенит 15 секунд, а потом присоединяется еда — выезжает тарелочка, на которой находится чуть-чуть мясосухарного порошка. Собачки всегда не против подкрепиться. Собака ест этот порошок. Как только она его съела — звонок выключили. Дальше следует пауза. Это повторяется еще раз, и еще раз, и еще раз. Что мы измеряем? Мы измеряем слюноотделение, причем не постоянное, а в достаточно узком интервале — от появления звонка до появления пищи. Когда уже присутствует еда, это врожденные рефлексы, это уже не так интересно. Нас интересует именно появление новой поведенческой реакции. Результаты эксперимента можно отложить на шкале времени, где по горизонтали уже будут не минуты, а номер сочетания звонка и еды. Это тоже временной ход нашего эксперимента. По вертикали — количество капелек слюны. Давайте вы сейчас в течение 5 секунд попробуете спрогнозировать, как лежит эта кривая. По горизонтали — номер сочетания звонка и еды, по вертикали — количество капелек, которое меряется за счет того, что отпрепарирован проток одной из крупных слюнных желез. Этот проток выведен на поверхность кожи собаки. Когда я был студентом и учился на кафедре высшей нервной деятельности, в виварии была такая собака, которую приводили на большой практикум. Она с полным осознанием своей ответственности прекрасно реализовала все условные рефлексы.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Как идет эта кривая? Примерно так. Точки — это количество капелек при очередном сочетании звонка и пищи. Как идут эти точки? В начале значение равно нулю, никакого слюноотделения на звонок не происходит. Это важно. Это подчеркивает то, что мы имеем дело с исходно незначимыми стимулами. Но дальше количество капелек начинает быстро нарастать и уже к 8-10 разу выходит на стабильный уровень, потому что нельзя за 15 секунд накапать целое ведро слюны. В итоге мы получаем S-образную кривую обучения. Во-первых, она является первым в мире экспериментальным графиком процесса формирования памяти. Во-вторых, она показывает, что исходно незначимый сигнал стал значимым по ходу экспериментальной процедуры и теперь запускает слюноотделение не хуже, чем сама еда.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Это можно представить в виде небольшой диаграммы. В мозге существовал врожденно заданный информационный канал, врожденный рефлекс или безусловный рефлекс (термин И.П.Павлова), который не зависит от дополнительных условий. В мозге врожденно существует врожденно заданный канал для передачи сигнала от центра вкуса на центр слюноотделения. Врожденно заданный канал показан синей стрелкой. По ходу нашей экспериментальной процедуры к ему присоединяется еще один информационный канал, уже новый, который является результатом обучения. Это наш звонок. От слуховых центров каким-то образом сигнал достигает тех зон, которые связаны со слюноотделением. И.П.Павлов назвал это условным рефлексом, который возникает и исчезает при определенных условиях. Следующий очевидный вопрос — в каком месте все это происходит? Еще последующий — за счет чего это происходит? У И.П.Павлова даже не было идей по поводу того, за счет чего это происходит. Это синоптический уровень: в тот момент еще было совсем сложно с пониманием механизмов работы синапса, в тот момент только появился термин. По поводу места, в котором это происходит, у И.П.Павлова были идеи. Он серьезно подозревал, что таким местом является новая кора больших полушарий. Сейчас мы уже в этом не сомневаемся. Местом возникновения подобного рода ассоциации, новых каналов для передачи информации, является неокортекс. Если уже посмотреть на конкретную анатомию, то получается, что внизу у нас язык, вкусовая сенсорная поверхность, действует пища, сигнал передается по 7, 9, 10 черепным нервам в продолговатый мозг и мост, где расположены и центры вкуса, и соединенные с ними центры слюноотделения; по лицевому языковому 9 и 7 нерву сигнал уходит на слюнные железы. Происходит слюноотделение. Врожденный рефлекс — это дуга, идущая через продолговатый мозг. Но это еще не все. У нас существуют центры вкуса в коре больших полушарий. Информация в них попадает через таламус, что показано зелеными стрелочками. Функциональная анатомия нашего мозга такова, что сигнал тут может ходить в обе стороны — и снизу вверх, и сверху вниз. При восходящем потоке, когда он идет снизу вверх, мы ощущаем вкус, возникают вкусовые ощущения. Но можно стимулировать вкусовую кору. Мы увидим, как идет слюноотделение. Вкусовая кора — это островковая доля на дне боковой борозды. Это поперечный срез больших полушарий. Здесь показана боковая борозда, островковая кора и таламус. Медиальные ядра таламуса передают вкусовой сигнал в островковую кору. Эти зеленые связи тоже существуют врожденно. Наш звонок действует на слуховую кору. Она находится в височной доле. Про это мы рассуждали на прошлой лекции. Здесь тоже никакого обучения пока нет. В результате обучения появляется новый канал для передачи информации. Он появляется в неокортексе. Во многом новая кора предназначена для того, чтобы формировать такие каналы.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Вот другой опыт, более современный. Сейчас на собаках особо уже не работают, хотя в Питере в институте физиологии И.П.Павлова есть человек, который продолжает это делать. Посещение института физиологии И.П.Павлова — очень важное событие для понимания физиологии. Этот институт находится прямо на Васильевском острове, сразу за Ростральными колоннами. Там существует музей И.П.Павлова. Музей И.П.Павлова существует в Колтушах. На Васильевском острове существует музей-квартира И.П.Павлова. Надеюсь, по ходу вашей жизни вы обязательно посетите все эти места и познакомитесь с ними. И.П.Павлов совершил методологический переворот: он придумал, как можно изучать процессы обучения и формирования памяти. Было очевидным то, что мозг учится. А как это исследовать? И.П.Павлов придумал, как максимально упростить эту сложную ситуацию, чтобы можно было изучать это объективными методами. У него произошел прежде всего методологический прорыв, примерно, как у Грегора Менделя. Все знали, что дети похожи на родителей, а Г.Мендель придумал, как это изучать. Подход тот же самый — максимально упростить: все наследование упростить до цвета семян гороха. А здесь — все поведение упростить до капания слюны из слюнной железы. Именно на таком упрощенном фоне становится понятна глобальная логика работы системы. Сейчас в основном работают с обучением на белых крысах. С мышами дело обстоит сложнее, потому что они не такие сообразительные. С более крупными животными встают проблемы содержания. Белая крыса — оптимальный объект. Существует довольно много стандартных поведенческих тестов, которые позволяют оценивать процессы обучения в экспериментах на белых крысах.
https://ppt-online.org/267118
Таким образом, нейросети даже очень разного уровня сложности имеют целый ряд общих принципов функционирования на электрическом уровне и на химическом. Один пример я решил привезти. В работе мозга очень большую роль играет вещество, которое называется дофамином. Вы видите его незатейливую молекулу. В нашем с вами мозге с дофамином связан общий уровень двигательной активности и те положительные эмоции, которые мы испытываем при движении. У нас будет отдельная лекция, посвященная дофамину. Человек, у которого активен дофамин, охотно двигается, занимается спортом, танцует и еще от этого получает удовольствие. Если мы возьмем вещество, похожее на дофамин, и введем его в мозг, или просто человек съест таблетку, или сделает укол, то будет эффект психомоторной стимуляции: захочется двигаться, прыгать, танцевать, попрут положительные эмоции. Типичный наркотический препарат, который характерен для амфетаминов. О них тоже будет отдельный разговор. Амфетамины — это вещества, которые позволяют еще два часа танцевать. Их недаром называют «наркотиками дискотек», дофамин и похожие на него вещества. Оказывается, что в мозге рыбы работает тот же самый дофамин. Если у рыбки много дофамина, то она тоже весело плещется, плавает, прыгает и все такое прочее. Этот эффект используют паразиты. Не самый приятный объект, зато запоминается. Вот рыбка, а в рыбке глисты. Что делают эти глисты? Вы видите два больших глиста, а там есть еще несколько маленьких. Один из маленьких залезает в мозг. Тут показан рыбий мозг. Вот здесь он останавливается и начинает выделять дофамин. Рыбка начинает весело прыгать. Зачем? У этого паразита-червяка окончательный хозяин — это цапля. Выделяя дофамин и заставляя рыбу прыгать, он повышает вероятность того, что именно эту рыбку цапля съест. Весело прыгающая рыбка попадает цапле в желудок, где этот паразит, который раньше занимал целую рыбку, будет аккуратненько сосать уже кровь из цапли. Круг замкнется. Потом из кишечника цапли яйца паразита попадут в воду, заразят новых рыбок, и круг замкнется. Тот же самый дофамин используется даже не просто мозгом рыбы, а паразитом для того, чтобы управлять поведением рыбы. Это все жутко интересно. Таких фактов масса. Наши лекции во многом будут на них основывается.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Эти методы стандартизированы во всем мире, используются еще и в фармакологии, психофармакологии для испытания препаратов, влияющих на память. Здесь представлена одна из таких методик, когда белая крыса помещается в экспериментальную камеру, коробку. По картинке понятно, что с ней происходит. Включается лампочка, горит 10-15 секунд, после этого на пол камеры подается небольшой электрический ток, именно небольшой — никакой особой боли крыса не ощущает, лишний стресс тут не нужен. Возникает неприятное покалывание в лапках, крыса начинает переступать с лапки на лапку и активно смотреть вокруг. Она видит полочку и прыгает на нее. После нескольких сочетаний крыса уже далеко от полочки не отходит, включение лампочки тут же запускает двигательную реакцию. Если все это помещать на крысиный мозг, с сенсорным входом будет связана затылочная кора: зрительные центры и у человека, и у крысы находятся в затылочной коре. Прыжок на полку — это двигательная кора. В основном это задние лапки, а задние конечности находятся в самой каудальной верхней части лобной доли. В начале эксперимента никакого прыжка на лампочку не возникает, это исходно незначимый стимул. По ходу обучения начинает запускаться двигательная реакция. Это означает, что появляется новый канал для передачи информации, связывающий зрительную и двигательную кору. Этот канал ложится через нейросети неокортекса.
Помимо сенсорного входа очень важен положительный эмоциональный фон, удачное срабатывание центров положительного подкрепления. В этот момент должно удачно завершиться некоторое врожденно заданное поведение. Тогда появляются дополнительные сигналы, идущие из центров положительного подкрепления, на фоне которых идет образование нового канала для передачи информации и модификация синапсов в новой коре. Центры положительного подкрепления — зоны, которые связаны с удовлетворением тех или иных потребностей. В павловском эксперименте это пищевая программа, в случае крыс — безопасность. В нашем мозге таких врожденно существующих программ, биологических потребностей, существует почти три десятка групп. Каждая группа связана не только со своей нервной структурой или структурами в стволовых зонах, но и довольно часто связана с выделением весьма специфических нейромедиаторов. Когда крыса прыгает на полочку, то прежде всего в виде эмоционально подкрепляющего фона срабатывает голубое пятно — структура, которая находится в передней верхней части моста. В качестве нейромедиатора она выделяет норадреналин. В этом же направлении еще работает дофамин и эндорфины. Все это подробно изучается. Нейромедиаторная основа положительного подкрепления и положительных эмоций очень важна и с фундаментальной точки зрения, и с точки зрения состояния депрессии, маний, наркологии. Все наиболее значимые наркотики похожи на те или иные нейромедиаторы. Эфедрин и катинон похожи на норадреналин. Это отдельная история. Я читаю межфакультетский курс под названием «Мозг и потребности», где подробно про все это рассказываю. Сейчас нам важно то, что в тот момент, когда удовлетворена потребность в безопасности, когда крыса убежала от неприятного стимула в форме электрического тока, срабатывают норадреналиновые нейроны, выделяется норадреналин, поступает подкрепляющий сигнал, формируется новый канал для передачи информации, который позволяет реагировать на ранее незначимый стимул. Модификация идет на сенсорных синапсах внутри новой коры. Эти синапсы, по сути, предсуществуют. Наша кора устроена наподобие интернета, всемирной паутины, когда сигнал с любого компьютера можно передать на любой другой компьютер: послать письмо с одного компьютера на другой. Но нужно сформировать траекторию. Во всемирной паутине эту траекторию формируют серверы, которые передают сигнал из пункта А в пункт Б. А здесь это происходит за счет модификации, активации работы синапсов. Синапсы, которые активируются, практически во всех случаях в нашей коре являются глутаматергическими синапсами. Они работают за счет выделения глутамата, глутаминовой кислоты, нашего главного возбуждающего нейромедиатора. По ходу обучения происходят пластические модификации синапсов. В каких-то случаях они длятся короткое время, тогда мы говорим о кратковременной памяти. В некоторых случаях они длятся длительное время, тогда мы говорим о долговременной памяти.
Истории про крысу или павловскую собаку являются вполне конкретными примерами. Но ясно, что сенсорный стимул может быть любой, из любой сенсорной системы, разный по параметрам; реакция тоже может быть самая разная: двигательная, вегетативная. Мы можем менять вход, можем менять выход, но при этом сохраняется сам принцип обучения. Если повторно сочетается исходно незначимый стимул и реакция на фоне каких-то позитивных эмоций, на фоне получения биологически полезного результата, то такой стимул начинает, как писал И.П.Павлов, фатально запускать такую реакцию. Между ними возникает ассоциация. Поэтому обучение по павловским принципам в дальнейшем стали называть ассоциативным обучением. Вот такая история.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
С эволюционной точки зрения, учиться очень важно. Вы реагируете на дополнительные сигналы, вы начинаете более богато воспринимать и исследовать окружающий мир, использовать ту информацию, которую вы добыли. У брюхоногих моллюсков с обучением еще не очень хорошо. Есть довольно развитые врожденные рефлексы. Давайте посмотрим, как выглядит жизнь с точки зрения моллюска, который обладает только врожденными рефлексами. Подплывает к нему противная красная рыбка и кусает, откусывает от него кусочек. Моллюску больно, происходит повреждение клеток и тканей. Возникает боль, точнее ее аналог у моллюсков. В ответ на этот сигнал-стимул, моллюск прячется в свой домик, поскольку домик рядом. Это врожденная реакция, вроде отдергивания руки от источника боли. На таком алгоритме можно существовать, но каждый раз от вас откусывают по кусочку. Если у вас нормальные способности к регенерации, то ладно — как-нибудь можно обойтись. Но лучше учиться. Если нервная система моллюсков способна к обучению, тогда цепочка событий будет выглядеть несколько сложнее. Сначала вы будете видеть красное пятно, исходно для вас незначимое, но потом за этим красным пятном будет следовать боль. Ваша нервная система способна установить ассоциацию между красным пятном, болью и последующей реакцией. После нескольких сочетаний вы начнете прятаться в раковину уже при появлении красного пятна. Происходит формирование условного рефлекса, приобретенной реакции. Суть случившегося заключается в прогнозировании значимого события. Нервная система улитки теперь заглядывает немножко вперед и заранее реагирует на опасность. В итоге понятно, какая улитка оказывается более целой, от нее теперь никто не откусывает по кусочку.
Аналогична история с едой. Если у вас нервная система работает только на врожденных программах, то вы ползете и все пробуете, как маленький ребенок, который осваивает мир, ползет и тоже все сует в рот. Если вкусовая система говорит, что поступил белок или углеводы, то это можно съесть. Если еды достаточно, то так можно жить. Но все-таки неплохо бы уметь создавать дополнительные ассоциации. В данном случае ассоциация возможна с запахом. Вокруг крабсбургеров находится облако запаха. Сначала — запах, потом — вкусный, подходящий на вкус, а потом — едим. Возникает ассоциация между запахом и едой. Эта ассоциация будет очень полезна, если вы ползете не прямо на крабсбургеры, а промахиваетесь (по фиолетовой стрелке). Тупая улитка, которая работает только на врожденных рефлексах, поползет прямо. А умная улитка, у которой возникла ассоциация, уже из зоны с запахом не уйдет, будет крутиться, с большей вероятностью найдет пищу. Это здорово. Учиться — очень хорошо: вы лучше избегаете опасности, лучше находите еду, лучше размножаетесь, лучше заботитесь о потомстве — все делаете лучше. В ходе эволюции, когда появляется способность нервных систем учиться, дальше это очень мощно развивается. В конце концов появляется супер существо — человек, который в итоге становится доминирующим видом на планете. Правда, есть не только положительные последствия, но и отрицательные. Но это отдельная история.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Второй вариант деления на разные типы обучения — разделить на типы обучения, которые приводят к формированию кратковременной памяти, и типы обучения, которые приводят к долговременной памяти. Что бы ни происходило, как бы мозг не учился, все равно это изменение контактов между нейронами, изменение свойств синапсов, пластические перестройки. Здесь появился Интернет, как аналогия всемирной паутине. Дальше мы в основном с вами по ходу лекции будем находиться на синаптической уровне. Все основные события, связанные с памятью, происходят именно там. Я думаю, что про синапсы вы знаете достаточно, чтобы понять все, что я сегодня рассказываю. Есть «джентльменский набор» нейромедиаторов — около полутора десятков основных нейромедиаторов, пара сотен вспомогательных, в основном нейропептидов. С их помощью сигнал передается в нервной системе. Медиатор действует на рецепторы. Тут показана пресинаптическая часть с везикулами, дендритный шипик. Эффективность синапса зависит от того, сколько нейромедиатора, как чувствительны рецепторы, как идет инактивация, и так далее. В среднем на нейроне находится где-то 3-4-5 тысяч синапсов, но бывают нейроны и с сотней синапсов. Рекордсменами являются клетки Пуркинье мозжечка.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Примерно половина синапсов обычно возбуждающие, половина — тормозные. В итоге конкурируют возбуждающие и тормозные сигналы: что-то делай, а что-то в каких-то условиях не делай. Мы сегодня с вами обсуждаем относительно простую историю, в основном будем о возбуждающих синапсах — глутаматергических. Я надеюсь, что логика работы синапса вам тоже хорошо известна. Когда приходит потенциал действия, открываются кальциевые каналы. Они приводят ко входу кальция. Кальций присоединяется к везикулярным и не только белкам и активирует собственную систему экзоцитоза. После этого медиатор попадает в синаптическую щель, влияет на рецепторы. Если это возбуждающий нейромедиатор, то активация рецепторов приводит к повышению натриевой проводимости, входит натрий, возникает возбуждающий постсинаптический потенциал. Если он достаточно велик, то тогда уже на следующей клетке появляется потенциал действия, сигнал передается дальше.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Для обсуждения первого вида памяти, детального синаптического механизма, нам понадобится именно окончание аксона. Я изобразил тут потенциал действия. Это — кальциевые каналы. Когда они открываются, входят ионы кальция. Их очень много снаружи, в сотни раз выше концентрация.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Кальциевый канал открывается обычно буквально на 2-3 миллисекунды. Это сопоставимо с длительностью ПД. ПД длится 1-2 миллисекунды, кальциевый канал — 2-3 миллисекунды. За это время успевают войти несколько сот ионов кальция. Он садится на белки, связанные с экзоцитозом. Если везикула набрала 5 ионов кальция, то происходит экзоцитоз: лопается пузырек, выбрасывается нейромедиатор, влияет на белки-рецепторы. Если не набрала, то в этот раз экзоцитоза не произойдет. Порядок явления примерно такой — в ответ на один ПД лопается примерно полсотни везикул. Дальше происходит очень важный момент — тот кальций, который вошел, быстро выкачивается из цитоплазмы пресинаптического окончания с помощью белков-насосов либо обратно в межклеточную среду, либо в каналы эндоплазматической сети. Это важно, чтобы остановить экзоцитоз. Иначе кальций начнет перескакивать с пузырька на пузырек, процесс уже сложно будет контролировать. Выкачивание кальция идет довольно медленно — медленнее, чем вход; медленнее, чем запуск экзоцитоза.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Эта относительная неспешность вывода кальция с помощью белков-насосов и лежит в основе первого вида памяти, который мы будем с вами обсуждать. Этот вид памяти называется суммация. У меня нет времени рассказывать про экзоцитоз подробнее. Я надеюсь, вы и так много чего знаете. Это очень важная область современной физиологии. В 2013 году Томас Зюдхоф получил вместе с коллегами Нобелевскую премию за детальное описание экзоцитоза. Там явно прозвучало 3+2 кальция. Кому интересны детали, можете посмотреть на замечательном сайте biomolecula.ru забавный комикс, который нарисовала Ксения Сайфулина, наша студентка, а потом аспирантка биофака. Там хорошо описан процесс экзоцитоза в виде вечеринки. Собралось несколько белков, потусили, все разбили, потому что везикула лопнула. Зато было весело и классно, обязательно когда-нибудь еще соберемся.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Первый вид памяти, который мы сейчас будем обсуждать на синаптической уровне, называется суммация. Хотя все главное происходит на синаптическом уровне, сначала надо осознать, как это выглядит на уровне поведения. Суммация — это такая ситуация, когда у нас есть исходно незначимый стимул, на который мы не реагируем. Но если этот стимул будет повторно появляться с небольшим интервалом, то на 5-10 раз нервная система отреагирует на этот стимул. Одиночный стимул является незначимым, а повторение — уже значимо. Таких ситуаций у нас по жизни довольно много. Вы сидите дома что-то делаете, вдруг услышали, что вода капает из крана. Может, она уже 2 недели капает, но именно здесь и сейчас это повторное капание дошло до ваших нейросетей, они обратили ваше внимание на данное событие. Или вам показалось, что у вас заболел зуб. Вы потрогали — вроде не болит, потрогали — вроде болит, потрогали — а он как заболит. Вот такое суммирование, наложение нескольких сенсорных воздействий.
За изучение суммации в 2000 году была вручена еще одна Нобелевская премия Эрику Канделу. Классические работы по суммации, первые мощные работы по синаптическим механизмам обучения проделаны даже не на белой крысе, а на голожаберном моллюске — аплизии. Это здоровенный морской слизняк, который живет в Тихом океане, ползает по водорослям, ест водоросли. Его нервная система состоит примерно из 20000 нейронов. Он невкусный, поэтому его никто не ест. У него нет раковины. Но у него осталась мантийнай полость, в которую он прячет жабры, потому что жабры — штука нежная, лучше о них заботиться. У аплизии есть рефлекс наподобие нашего рефлекса отдергивания, когда при механическом воздействии жабра прячется в мантийную полость на несколько секунд, потом обратно выставляется, потому что надо дышать. Нервная система моллюсков состоит из крупных нейронов, настолько крупных, что можно стеклянные микроэлектроды разместить не только в постсинаптическом нейроне, но и в пресинаптическом, и оценить различные процессы. Э.Канделу и его сотрудникам удалось это сделать в ходе своих работ. В частности, они зафиксировали у аплизии суммацию и описали ее синаптический механизм. В качестве стимула использовалась струйка воды из трубочки для коктейля. Это лучше, чем тыкать палочкой: можно более тонко дозировать силу стимула.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Было получено два графика. Слева изображена рефлекторная дуга, реакции втягивания жабры. Номера один — это мышца, которая втягивает жабры. Номер два — это мотонейрон, который управляет этой мышцей. Номер четыре — это сенсорный нейрон и его чувствителный отросток (аналог кожной чувствительности у нас с вами), направляющийся к поверхности жабры. Аксон идет к мотонейрону. Если сильно воздействовать на жабру, возникнет несколько потенциалов действия. В этом синапсе выделится много глутамата, глутаминовой кислоты, обязательно возникнет ПД в мотонейроне, произойдет рефлекс. Тут ничего интересного нет. Это врожденная реакция на сильный стимул. Очень важно подобрать правильную интенсивность воздействия — такую, чтобы в ответ на воду из трубочки возникал одиночный ПД на сенсорном нейроне. Такого одиночного ПД окажется недостаточно для запуска импульса в мотонейрон, жабра не втянется, мышца не сработает. Но если мы теперь будем повторять воздействие каждые 5 секунд, то мы увидим, что на 6-8-10 раз жабра втянется, произойдет суммация. Повторное слабое воздействие накопится, заработает синапс. Возникнет новый канал для передачи информации. Э.Канделу удалось показать, что в основе лежит накопление кальция в пресинаптическом окончании, не очень поспешная работа белков-насосов, которые удаляют кальций из пресинапса.
Что это за два графика? Сверху показано изменение концентрации кальция в пресинаптическом окончании. Снизу — постсинаптические потенциалы, электрические события постсинаптической клетки. Первый раз подули на жабру водой — возник ПД, вошла порция кальция в пресинаптическое окончание (где цифра 3), в ответ на это лопнуло некоторое количество везикул, на мотонейроне возник ВПСП. Но он мал, не доходит до порога запуск ПД. Дальше кальций начинает удаляться. Тут важен интервал — еще не весь кальций убрали, а тут следующий стимул, еще порция кальция. Поскольку не весь кальций убрали, то лопнет больше везикул: на некоторых везикулах осталось 1-2 иона кальция. Лопнет не 50 везикул, а где-то 70. ВПСП возникнет больше. Потом еще раз, еще раз, еще раз. За счет накопления кальция все больше везикул выбрасывает глутамат, все выше активация рецепторов, выше ВПСП. На данной схеме на пятый раз ВПСП настолько велик, что запускает потенциал действия. Раньше не реагировали, а теперь отреагировали. Вот такая история суммации.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Если реакция появилась, то она уже будет возникать на каждый очередной стимул. Чем чаще стимуляция, тем быстрее возникнет суммация. Никаких особых ухищрений для возникновения суммации не нужно. Она может появляться на любом синапсе. Если оставить синапс в покое на несколько минут, то весь кальций все-таки удалят, все это опустится в ноль. Нескольких минут достаточно, чтобы все последствия суммации исчезли. Это явно кратковременная память, короткая кратковременная память — память буквально на несколько минут. Мы ей по жизни тоже пользуемся. Представьте себе, что вы идете на занятия в аудиторию. Вам сказали, что занятие будет а аудитории 586 д. Вы идете и повторяете про себя номер аудитории. Это вы как бы дуете на свою мозговую жабру, чтобы не забыть. Тут вам звонит кто-то значимый для вас. Вы проговорили буквально 5-10 минут. После разговора обращаетесь к мозгу: «Мозг, куда идем?». А мозг говорит: «А я не помню. За то время, пока ты говорил, весь кальций кончился». Вот такой вариант. Он все равно адаптивен, потому что вы действительно начинаете реагировать на исходно незначимый стимул из-за того, что этот стимул повторно появляется. Но память сохраняется на очень короткое время. Вот история номер один.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Теперь переходим ко второму варианту, второму виду обучения — долговременной потенциации. Несмотря на название, это тоже кратковременная память, но уже на несколько часов. Еще ее называют памятью текущего дня. Здесь уже понадобится не абы какие синапсы, а строго определенные синапсы с NMDA-рецепторам. NMDA-рецептор — важнейший тип рецепторов к глутаминовой кислоте. Я надеюсь, что вы знаете про разнообразие рецепторов к глутамату: про никотиновый и мускариновый рецепторы вы точно знаете, насчет глутамата — не очень уверен, но надеюсь. NMDA-рецептор к глутамату — это ионотропный рецептор, который обладает очень специфическим свойством. Он может закрываться ионом магния. Если магний встает в устье NMDA-рецептора, то рецептор не работает. Если магний удалить, то рецептор заработает, синапс тоже заработает. Возникнет новый канал для передачи информации. В основе феномена долговременной потенциации лежит выбивание магниевых пробок из NMDA-рецептора. Здесь показан сам нейромедиатор, глутаминовая кислота, наш главный возбуждающий нейромедиатор.
Давайте мы сначала опишем феномен долговременной потенциации на поведенческом уровне. Нейросеть способна к долговременной потенциации, если мы наблюдаем в ее случае следующую последовательность событий. Мы даем слабый стимул — реакции нет. Дальше мы даем сильный стимул — такой, чтобы вызвал реакцию. Если нейросеть способна к долговременной потенциации, то даже через несколько часов после сильного стимула эта нейросеть реагирует на слабый стимул. Вы даете сильный стимул, ждете 10 часов, даете слабый стимул и видите, что реакция есть. В следующем эксперименте вы даете сильный стимул, ждете 15 часов, даете слабый — реакция есть. В следующем эксперименте вы даете сильный стимул, ждете 20 часов и видите, что реакции нет: нейросеть забыла. Это долговременная потенциация. Увеличение эффективности синаптической передачи сохраняется в течение нескольких часов, механизм выбивания магниевой пробки.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
За счет чего можно удалить магнитную пробку? За счет подъема заряда в нейроне до уровня -30 мВ. Если заряд оказывается выше, то магний удаляется, рецептор и канал из положения «off» (выключен) переходит в положение «on» (включен). Как можно поднять заряд выше -30 мВ? Например, с помощью потенциала действия, это самый очевидный вариант. Во время ПД вершина ПД соответствует +30 мВ. Поэтому магниевые пробки выбиваются с гарантией, возвращаются обратно только через несколько часов. Это если вы работаете на срезе гиппокампа. В реальном мозге это происходит в основном во время сонного состояния. Поэтому долговременную потенциацию называют еще памятью текущего дня. Синапсы, способные к долговременной потенциации, содержат и NMDA-рецепторы, и не NMDA-рецепторы, глумататергические рецепторы другого типа. Их довольно много. Это AMPA-рецепторы, каинатные рецепторы, 8 типов метаботропных рецепторов к глутамату. Возможность богатая. Синапсы способны к долговременной потенциации, на них NMDA-рецепторы, пока что этот рецептор закрыт магниевый пробкой, и не NMDA-рецепторы, которые способны реагировать на глутамат. Дальше мы даем слабый стимул. Сверху показан кусочек пресинаптического окончания. Мы даем слабый стимул, выделяется немного глутамата, работают не NMDA-рецепторы. В итоге ВПСП невелик, ПД не возникает. Мы даем слабый стимул, нейросеть на него не реагирует. Дальше мы дает сильный стимул — серия ПД на пресинапсе, выделяется много глутамата. Несмотря на то, что на глутамат пока что реагирует только не NMDA-рецепторы, глутамата много, в итоге запускается ПД на постсинаптическом нейроне. Возникает потенциал действия, который тут нарисован.
Вершина ПД — +30 мВ. Происходит выбивание магниевых пробок. Наш синапс из левой картинки переходит в состояние, изображенное на правой картинке. NMDA-рецепторы уже без магния. Даже если будет слабый стимул, выделится немного глутаминовой кислоты, но это глутаминовая кислота будет нажимать на много рецепторов, ВПСП будет велик, ПД будет возникать, пока не возвратятся магниевые пробки, система будет помнить о том, что был сильный стимул. Будет сохраняться новый канал для передачи информации. Больше всего таких синапсов находится на входе в гиппокамп. Для этих синапсов показано, что количество NMDA-рецепторов обычно в 5-10 раз больше, чем не NMDA-рецепторов. Выбивание магниевых пробок способно повысить эффективность синапса практически на порядок.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Та же самая картинка изображена немного по-другому. На предыдущей картинке тоже изображен ионотропный не NMDA-рецептор, например AMPA. А здесь в качестве не NMDA-рецептора нарисован метаботропный рецептор к глутаминовой кислоте. Показана передача с помощью вторичного посредника, открывание натриевых каналов. Для NMDA-рецепторов характерно то, что входит не только натрий, но еще и кальций.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Это важно, потому что дальше кальций может уже работать как вторичный посредник внутри постсинаптической клетки. Это нам еще понадобится. Пока мы смотрим просто на события, связанные с выбиванием магниевой пробки. Больше всего таких синапсов на входе в гиппокамп. Гиппокамп — это ключевой участок старой коры больших полушарий. В свое время еще в 40-ые годы прошлого века американский нейроанатом Дж.Пейпез описал очень специфическую анатомическую конструкцию, внутрь которой вставлен гиппокамп. Он заметил, что информация из гиппокампа по очень мощным трактам передается в поясную извилину, а дальше из поясной извилины возвращается обратно в гиппокамп. Напоминаю, что поясная извилина находится на медиальной поверхности больших полушарий, над мозолистым телом. Гиппокамп хорошо виден на поперечном срезе. Здесь он показан на просвет. Гиппокамп и окружающие его зоны — это старая кора. Все это формирует то, что потом благодарные потомки назвали кругом Пейпеза — системой для формирования памяти текущего дня, памяти на несколько часов, циркуляции возбуждения после того, как выбиты магниевые пробки.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Что еще, кроме поясной извилины и гиппокампа, входит в круг Пейпеза? Давайте разберем подробнее. Аксоны гиппокампа собираются в свод, пучок белого вещества. Свод прокручивается вокруг таламуса и по стенке гипоталамуса, где третий желудочек, идет и заканчивается в мамиллярных телах. Из мамиллярных тел начинается тракт в передний таламус, а из переднего таламуса — в поясную извилину. Из поясной извилины — в зубчатую извилину и обратно в гиппокамп. Вот такие прекрасные структуры входят в круг Пейпеза. Почему их так много? Это связано с эволюцией данной системы. В зачатке она уже у рыб появляется. Мощного очевидного развития достигает у рептилий. У млекопитающих и птиц эта система достигает очень мощного развития. По миллионам каналов информация из гиппокампа перебрасывается в поясную извилину и обратно. Для понимания логики работы этой системы можно пока что редуцировать круг Пейпеза до гиппокампа и поясной извилины. Поясная извилина, как структура новой коры, очень мощно связана с другими зонами коры. С помощью связи поясной извилины можно информацию записывать в круг Пейпеза и извлекать. Гиппокамп связан с центрами подкрепления, центрами положительных и отрицательных эмоций. Сигналы, поступающие из этих центров, могут серьезно влиять на активность гиппокампа, в частности способствуют возникновению первичных ПД и выбиванию магниевых пробок. Синапсы с NMDA-рецепторами находятся на входе в гиппокамп.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Как это система работает? Без особых деталей, на пальцах. Представьте себе, что вы прекрасно выспались. Я понимаю, что это почти гипотетическая ситуация, но тем не менее. Вы выспались настолько, что проснулись с чистой свежей головой, готовы к записи информации. Если никакие вчерашние проблемы внутри не болтаются, это означает, что все магниевые пробки встали на места; анатомически возможность циркуляции сигнала существует, а функционально ничего не происходит, потому что NMDA-рецепторы выключены. Дальше после вашего просыпания начинается утренний ритуал. Вы что-то делаете: умываетесь, завтракаете и так далее. Если ничего серьезного не случилось, то пробки так и остались на местах. Если через несколько часов вас спросить о том, что было утром, вы скажете: «Ничего не было, все как обычно». Но обычно все-таки что-то происходит: опрокинули на себя чашку с чаем; полезли в карман, а там денежка значимая завалялась; по телевизору что-нибудь брякнули про коронавирус. Это вызывает эмоции. Это может быть сильным сигналом, вроде «Боже мой, горячо и больно». Это выбивает магниевые пробки. В тот момент, когда выбиваются магниевые пробки в одном из каналов, начинается уже на функциональном уровне циркуляция потенциала действия. Записали и теперь циркулируем, пока циркулируем, периодически сигнал может сбрасываться на новую кору больших полушарий. Поясная извилина на то и поясная: она все опоясывает. Зеленые стрелочки — связи поясной извилины с зонами коры: и лобной, и теменной, и затылочной, и височной. Циркуляцию можно постоянно отсылать к остальной новой коре. Вы периодически вспоминаете, как полезли в карман, а там 1000 рублей завалялась. Классно. Примерно так мы это себе представляем. Показано, что отдельно существуют в гиппокампе каналы для позитивных событий, негативных событий, с разной эмоциональной окраской; для зрительных, слуховых событий и так далее. Это еще изучать и изучать.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Такое описание гиппокампа намекает на целый ряд конкретных свойств данного типа памяти, долговременной потенциации. Очевидно, что объем той информации, которая может быть записана в гиппокамп, не очень велик. Сама структура не очень большая. У гиппокампа ограниченный объем. Это называют еще эффектом музея, когда у вас однотипные события начинают сливаться. Почему эффект музея? Представьте себе, что вы пришли в большой музей, Эрмитаж или Лувр, и восхищенно бродите. Все здорово первые 1-2 часа, но на третий час вам уже становится хуже, на четвертый — все фламандцы сливаются в одно мясистое пятно. Вас уже начинает немножко подташнивать. Вы думаете пойти в буфет или еще куда-то, сменить тип информационного потока. Здесь очень важно переходить с потока на поток, чтобы гиппокамп не переполнялся. Поскольку магниевые пробки выбиваются ПД, то если подвергнуть гиппокамп мощному электрическому воздействию, вызвать электрошок, то можно выбить вообще все пробки. Это будет означать глобальный reset, перезагрузку гиппокампа. Примерно так же, когда вы снимаете фотографию, но слишком много света. Что будет видно? Только белый фон. Что-то похожее происходит при процедуре шока, при процедуре электросудорожной терапии. Несмотря на страшные голливудские картинки, электросудорожная терапия используется в клинике по согласию пациента и под общим наркозом. Она позволяет помочь пациентам при фармакорезистентной депрессии. В мире довольно много больных, которые регулярно проходят недельную электросудорожную терапию раз в году. Информация теряется на данной системе, если возвращаются магниевые пробки. В основном они возвращаются во время сна, причем во время фазы медленно-волнового сна, когда происходит сон-отдых. Фаза парадоксального сна — это работа с той информацией, которая накопилась за время бодрствования на круге Пейпеза, и перезапись этой информации уже в долговременное хранение.
У гиппокампа есть две очень важные функции: он является главным центром кратковременной памяти, без него не идет перезапись в долговременную память. Об этом я еще скажу. Гиппокамп прошел очень длинную эволюционную историю. Исходно он был сделан для того, чтобы запоминать перемещение в пространстве. Вышел из норки, пошел прямо, потом — направо, потом — налево. Все это накладывается на карту местности, чтобы в случае чего можно было по короткой дороге убежать обратно в норку. Это исходная функция гиппокампа, текущая память о перемещениях на местности. Дальше по ходу эволюции он начинает заниматься разными сигналами. В итоге мы его сейчас определяем как память текущего дня. В 2014 году за изучение свойств гиппокампа была тоже вручена Нобелевская Джону О’Кифу и супругам Мозер.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Третий тип долговременной памяти — импринтинг. Импринтинг был описан Конрадом Лоренцом, еще одним нобелевским лауреатом. Видите, как много высочайших научных призов связано с изучением памяти. Импринтинг переводится как впечатывание в мозг важной информации в строго определенный период онтогенеза. Последняя фраза является уникальной для импринтинга. Все остальные виды памяти формируется, когда угодно. А импринтинг — в строго определенный период онтогенеза. Есть основные события, которые связаны с импринтингом. Во-первых, это появление детеныша на свет. В этот момент детеныш импринтингует какие-то параметры родителя, мамы, а родитель, как правило мама, импринтингует уникальные параметры детеныша. Может запоминаться место рождения: лосось своим рыбьим мозгом запоминает вкус того ручейка, где он появился на свет, чтобы потом через 10 лет именно туда вернуться и метать икру. Описан импринтинг полового партнера. Он лежит в основе моногамных отношений. Это тоже отдельная история. Но если брать классические работы К.Лоренца, то они проведены на птенцах, гусиных и куриных. К.Лоренц показал, что, если сидеть на корточках рядом с гусятами, они вас запоминают, как собственную маму, и начинают адресовать вам свое детское поведение — следовать за вами, подражать, звать в случае опасности. Вы видите на слайде К.Лоренца и двух подросших гусей. Это из разряда «вы в ответе за тех, кого приручили», про что хорошо написал Антуан де Сент-Экзюпери.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Вот уже современная методика, которая позволяет изучать импринтинг. Используются чаще всего цыплята, с ними удобно работать. Когда они появляются на свет, у них в брюшке еще есть запас желтка на несколько дней. Поэтому их даже кормить не надо. Всякие вещества в мозг цыпленка можно вводить прямо через череп, он очень тонкий. Удобный объект. Как устроен мозг цыпленка? В нем есть вполне определенные нейросети, которые способны реализовать детское поведение — поведение, ориентированное на маму курицу. Но цыпленок не очень понимает и знает, как выглядит этот объект. Имеются некоторые предварительные знания. Курица не должна быть слишком большой и слишком маленькой. Желательно, чтобы она двигалась и звучала. Хорошо бы, чтобы звук был похож на кудахтанье. Но нет знаний о том, как конкретно она выглядит. Нужно записать это в первые часы жизни, чтобы потом адресовать детское поведение правильному объекту. В реальных условиях все нормально: кроме мамы курицы рядом с гнездом никого не будет, она всех остальных гонит, у нее есть программа материнской агрессии. Но в эксперименте можно вместо курицы подсунуть все что угодно — сапог, глобус, сидящего на корточках человека. Почему на корточках? Если он стоит, то выглядит слишком большим. А на корточках – то, что надо. В экспериментах используются чаще всего чучела курицы, которые иногда двигают и включают аудиозапись кудахтанья. Цыпленок смотрит и начинает реализовать свои детские реакции. В мозге цыпленка мы можем обнаружить такие нейроны, которые отвечают в данной ситуации за процесс обучения. Они находятся в определенных зонах. Тут показан обучающийся нейрон, на который исходно могут поступать самые разные сенсорные сигналы. Мама-курица может быть белой, черной, рыжей. Цыпленок открыл глаза, смотрит и видит рядом рыжий объект. У енго есть канал, который проводит информацию о рыжем цвете. Поначалу все входные синапсы работают слабо, на них мало рецепторов к глутаминовой кислоте. По мере взаимодействия с объектом, который подходит под параметры импринтинга этот синапс начинает работать все лучше и лучше. Через несколько часов запускается ПД на этой клетке. Этот ПД передается на двигательные нейроны. Цыпленок с криком «Мама, это ты! Я тебя узнал, вот ты какая» бежит к курице и уже начинает реализовать все свои детские реакции: следовать, подражать, звать в случае опасности, залезать под крыло, когда холодно. Когда это случилось, дальше это проистекает в очень прочной форме, записывается намертво. Импринтинг — это долговременная память, очень надежная. Хотя происходит без явного подкрепления, так же как все предыдущие виды обучения. И суммация, и долговременная потенциация, и импринтинг не нуждаются в центрах положительных эмоций, могут идти без них. Если есть — хорошо, но можно обойтись и без них. Данный вид обучения называют неассоциативным обучением, противопоставляя павловскому обучению, где срабатывание центров положительного подкрепления является абсолютно необходимой штукой.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Что происходит на синаптическом уровне, когда идет импринтинг? Давайте мы из всех входных каналов оставим только тот, по которому идет ключевой сенсорный сигнал. Что мы увидим? Здесь медиатор глутамат, глутаматные рецепторы, не NMDA. Вначале этих рецепторов маловато. Но дальше работа этих рецепторов приводит к появлению вторичного посредника, который дотягивается до ядерной ДНК. Напоминаю, что вторичные посредники — особая группа молекул, которые продолжают эстафету передачи сигнала уже внутри клетки. Первичный посредник в этом случае — нейромедиатор, а вторичный — цАМФ (циклическая аденозинмонофосфарная кислота) или ИТФ, или ионы кальция. Во всяком случае с помощью вторичного посредника можно дотянуться до ядерной ДНК, через определенный каскад реакций включить гены рецепторов к глутаминовой кислоте. Это значит, появится информационная РНК и пойдет дальше к рибосомам. Рибосомы сделают дополнительные рецепторы к глутаминовой кислоте. Эти рецепторы встроятся в мембрану самого активного синапса. В итоге этот синапс заработает еще активнее, в конце концов запустит потенциал действия на эти клетки, начнет реализоваться уже поведение. Вот такой механизм импринтинга. Его суть заключается в синтезе дополнительных рецепторов к глутаминовой кислоте.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Здесь нужно время, это происходит небыстро. Нужно несколько часов, чтобы механизм заработал, и несколько дней, чтобы все это было завершено. В целом на импринтинг у цыпленка отводится 3-4 дня. Если за эти три-четыре дня ничего такого не случилось, то данный блок будет просто закрыть, импринтинг уже будет невозможен. Импринтинг — интересная область. Он позволяет записать информацию в те блоки, которые связаны с социальными отношениями: детско-родительскими, половыми. Это очень активно изучается. В жизни человека присутствует компонент импринтинга, но все-таки мы сложнее, чем цыплята. Психологи не любят, когда говорят про импринтинг у человека, предпочитают использовать понятие «импрессинг» — событие, которое определило ваш дальнейший жизненный путь, например выбор профессии. Почему вы пошли на медицинский факультет? Если вы можете выделить ключевое события, то с вами произошло импрессинг. Тогда ваша тяга к медицине особенно прочна. Если вы не можете выделить такое событие, может, вы просто его не помните. Возможно, у вас и не было импрессинга, вы пошли учиться по каким-то более сложным ассоциативным причинам, например, подражая вашим родителям. На слайде вы видите лосенка, который запечатлел женщину как маму; утят, которые запечатлели собаку. Существуют полевки прерий — маленькие североамериканские грызуны c очень мощным половым импринтингом. После первого спаривания со своим партнером они могут спариваться дальше только с ним, возникает агрессия на всех остальных партнеров.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Со знаниями про импринтинг, который связан с долговременной памятью, хоть и неассоциативной, давайте теперь вернемся к павловскому обучению и посмотрим на его механизмы. Есть сенсорный вход (звенит звонок), дальше идет цепочка обучающихся нейронов. Я от этой цепочки оставил только одну клетку. Возникает двигательная реакция. Пока эта схема характерна для импринтинга. Чтобы превратить ее в схему для ассоциативного обучения, надо добавить центр положительного подкрепления. Чтобы шло именно ассоциативное павловское обучение (pavlovian learning), на обучающемся нейроне должен обязательно сходиться исходно незначимый сенсорный сигнал и эмоциональный фон. Тогда будет идти модификация этого синапса. Она идет по тем же принципам, что и в случае импринтинга. Хоть импринтинг и является другим видом обучения, но все же это долговременная память. В итоге импринтинг оказался очень хорошей моделью для изучения процессов ассоциативного обучения. В ассоциативном обучение трудно поймать этот новый канал для передачи информации, он может ложиться в новой коре очень по-разному. А в случае импринтинга те нейроны, которые ему подвергаются, находятся во врожденно заданных точках мозга. Это гораздо проще.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Что происходит на обучающемся нейроне? Мы возвращаемся к этой схеме. Чтобы она стала схемой для ассоциативного обучения, мы должны добавить сюда подкрепление. Если это у нас крыса, которая прыгает на полочку в ответ на электрический стимул, то подкрепление связано с безопасностью. В начале такого обучения крыса пребывает в стрессе, но когда ей уже все понятно, она прыгает на полочку и сидит на ней с совершенно довольным видом: «Я уже поняла, как устроен этот мир. Я все делаю как надо, все нормально». Это явная положительная эмоция. Это голубое пятно, норадреналин, зеленый вход. Что происходит по ходу ассоциативного обучения? Чтобы исходно незначимый сигнал стал вызывать реакцию, нам нужно усилить этот синапс, синтезировать дополнительные рецепторы к глутаминовой кислоте. Это реально происходит. Для этого нужно, чтобы на ядерную ДНК подействовал уже не один вторичный посредник, а два вторичных посредника одновременно. Возникает каскад реакций, но в конце концов активируются гены рецепторов к глутаминовой кислоте, рибосомы делают дополнительные рецепторы, они встраиваются сюда. Вот такая история. Поэтому импринтинг оказался моделью для изучения формирования долговременной памяти.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
В том, что я сейчас вам рассказал, есть пока что одна логическая дыра. С импринтингом все нормально: цыпленочек смотрит на маму, все это постепенно модифицируется. Довольно сложно запустить весь этот процесс, давить на обучающийся синапс, пока какое-то приличное изменение этого синапса не произойдет. Нужен долгий входной сигнал. В случае импринтинга он присутствует, потому что мама все время рядом. В случае ассоциативного обучения — звонок прозвенел-выключился, лампочка включилась-выключилась. Нет длительности, а она нужна. Чтобы решить эту проблему, мы должны к этой схеме добавить круг Пейпеза. Что происходит? Прыжок на полку, звонок на фоне электростимуляции является значимым событием. Когда случается значимое событие, в круге Пейпеза выбиваются магниевые пробки в соответствующих каналах. Происходит запись всей этой ситуации, в том числе параметров включения лампочки или включения звонка. А потом — воспроизведение. Чтобы не забыть про это сказать, я поставил картинку со старинным ленточным магнитофоном. Не знаю, в курсе ли вы того, что такие приборы были. Наверное, в курсе. Записали и воспроизводим. Получается, что лампочка включилась и выключилась, звонок зазвучал и исчез, но память осталась. Хотя нет реального стимула, теперь круг Пейпеза, который крутит сигнал на контуре из гиппокампа и поясной извилины, сбрасывает информацию о том, что случилось, на обучающиеся сети. Хотя реально сигнала нет, но осталась память об этом сигнале, которая продолжает поступать на синапс, организовывать информационное давление на ядерную ДНК. В конце концов все происходит.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Синаптические механизмы кратковременной и долговременной памяти разные. Но на системном уровне важно, чтобы и круг Пейпеза, и те нейросети, которые занимаются ассоциативным обучением, работали вместе. Если не будет круга Пейпеза, то перезапись памяти в долговременную форму не произойдет. Без круга Пейпеза модификация тут невозможна или идет очень тяжело: нужно организовывать длительное сенсорное давление, как в случаем импринтинга. В клинике об этом давным-давно известно. Двустороннее повреждение гиппокампа приводит к тому, что нарушается не только кратковременная память, но и запись в систему долговременной памяти. Это многократно описано. Это может быть результатом автокатастрофы. Известно несколько таких пациентов середины прошлого века, которым при лечении эпилепсии удалили двусторонний гиппокамп. Сейчас этого не делают. У Оливера Сакса, которого я уже не раз упоминал, в книжке «Антрополог на Марсе» есть новелла «Последний хиппи». Она тоже описывает такую ситуацию. У человека с двусторонним повреждением гиппокампа очень характерная симптоматика. Он помнит все, что случилось до травмы, а новая долговременная память не формируется. Возникает «день сурка», но только наоборот. Помните этот фильм? В фильме «День сурка» мир стоит на месте, а человек меняется. А тут мир движется, а человек не меняется. Есть голливудский фильм на эту тему. Он очень романтичный и очень подходит для просмотра в районе нового года — «Пятидесятый первый поцелуй». У главной героини такая же проблема. Это голливудский фильм для девушек, хотя любому медику стоит его посмотреть. Там все хорошо кончается, но с поведением там все непросто. Бывает противоположная ситуация, еще более загадочная — вся информация с гиппокампа перезаписывается в долговременную память. Примером служит персонаж Ким Пик — прообраз персонажа из голливудского фильма «Человек дождя». Ким Пик мог прочитать телефонный справочник и помнить его долгие месяцы. Это тоже отдельная проблема. Человек с такой памятью ничего не забывает. Это плохо. Для настоящей павловской ассоциативной памяти характерна потеря информации. Это правильно. На рабочем столе должны оставаться только ключевые данные, а все остальное — уходить в архив, а то и вообще стираться. Если вы с одинаковой яркостью помните вчерашний разговор с вашим шефом на работе и завтрак, который с вами случился 3 месяца назад, то как вы будете отличать важное от неважного? Ким Пик — это совершенно отдельная история. Я рекомендую поближе познакомиться с его диагнозом: очень странный мозг без мозолистого тела, низкий IQ, но при этом фантастическая память.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Память — это сетевое свойства коры больших полушарий. Нет конкретных молекул памяти, а есть распределенные синаптические модификации. Если мы говорим о новой коре, они в основном направлены в сторону увеличения эффективности синапсов. Этим сенсорная эмоциональная память отличается от моторной памяти. Про память в мозжечке, в базальных ганглиях при выработки двигательных навыков вам рассказывали. Если хотите узнать больше, посмотрите в YouTube мою лекцию «Мозг и движение». Выберите лекцию побольше, часа на два с половиной, и посмотрите.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Мы с вами сегодня говорим о сенсорной эмоциональной памяти, памяти новой коры, работать с которой начал еще И.П.Павлов. Он выделил четыре важных ключевых условия обучения и назвал это условными рефлексами. Эти четыре условия никак не объехать и не обойти. В них кроется ответ на вопрос «Как сделать так, чтобы память работала лучше». Первое условие, самое важное, это условие номер два. Все это должно идти на фоне серьезных эмоций, подкрепления. Либо вы достигаете чего-то приятного, либо вы избегаете неприятности: получаете еду и прыгаете на полочку. В итоге возникает положительная эмоция, потому что удалось, получилось. На фоне этой эмоции все и происходит. Чем более значима эмоция, тем лучше идет обучение. Если эмоции нет, то информация максимум пройдет в ваш гиппокамп. К сожалению, в основном мы так и учимся, особенно студенты. Как сдаются экзамены? Сутки перед экзаменом вы грузите в свой несчастный гиппокамп учебник, а то и несколько. Дальше бережно несете и вываливаете на преподавателя. Потом идете домой спать. Пробки возвращаются на место. Два-три раза поспал — можно грузить следующий учебник. В долговременную память почти ничего не попало. Это проблема. Студенты учились так всегда. Но это действительно проблема, потому что мы думаем именно долговременной памятью. Все термины должны попасть именно туда. Про это я буду рассказывать в следующий раз. Следующая лекция будет посвящена высшим функциям — мышлению и принятию решений.
Второе павловское условия — повторение. Обучающую ситуацию нужно несколько раз повторить. С одного раза получается редко, только что-то очень простое — сунул палец в розетку и запомнил, что не нужно этого делать. Название и функции 12 черепных нервов так просто уже не запомнишь, нужны повторы. Третье условие — не должно быть сильных отвлекающих факторов, чтобы кора больших полушарий не занималась сразу несколькими делами. Это будет мешать тому обучению, на которое вы настроились. Если учитесь, то надо убрать все отвлекающее: перестать писать эсэмэски, выключить телевизор, и так далее. Мозг должен находиться в хорошем функциональном состоянии — не быть слишком сытым, голодным, сонным, раздраженным, заболевшим. Поэтому 9 часов утра в понедельник — это не самое лучшее время для лекции. Но что есть, то есть. В середине XX века мечтали о молекулах памяти. Когда начали это изучать на уровне нейросетей, то в какой-то момент обнаружили, что формирование долговременной памяти сопровождается синтезом информационной РНК, синтезом белков. Возникла романтическая гипотеза о том, что есть специальные белки, на которых пишется индивидуальная память. Логика была такая: ДНК — для генетической памяти, а белки — для индивидуальной. К сожалению, это не оправдалось. Что бы мы не запоминали, синтезируются одни и те же белки — рецепторы к глутамату. Все дело в том, в какое место они вставляются. Поэтому невозможна таблетка под названием «анатомия ЦНС» или «испанский язык». Все нужно делать по тем четырем павловским условиям, о которых Иван Петрович написал 100 лет назад.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Но мозгу, у которого есть проблемы, можно помогать специальными препаратами, которые относятся к группе ноотропов. Это мягко действующие препараты, которые способны улучшать общее состояние нервных клеток. На нормально функционирующий мозг ноотропы почти никак не действуют. Если есть травма, инсульт, тяжелый хронический стресс, незрелость, возрастные изменения, то они действуют нормально, улучшая состояние мембран, аминокислотный обмен или энергообмен. Их существует довольно много. Это отдельный класс лекарственных препаратов. Они мягко действующие, поэтому не всегда ловятся методами строго доказательной медицины. Никто их особо не ловит, потому что они используются уже десятилетиями. У меня есть в сети большая дискуссия о ноотропах. Кому интересно, посмотрите на канале «Постнаука». Там мы тоже часа два рассуждаем про то, что считать ноотропами, а что не считать; почему их иногда относят к фуфломицинам.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Есть один быстрый ноотроп. Обычно ноотропы работают при повторном применении, нужен курс в 2-3 недели. Они не действуют напрямую на синапсы, а именно на общее состояние нейронов. Но ноотроп Симакс действует сразу через систему факторов роста нейронов. Симакс показан к как можно более быстрому использованию после травм, инсульта. Тогда он улучшает выживаемость нервных клеток. Это все тоже про ноотропы. Если вам предлагается «ноотроп», который работает с одного раза, то это никакой не ноотроп, а психостимулятор, который работает либо по ацетилхолиновым рецепторам, либо по дофаминовым рецепторам. Если интересна тема с фармакологией, наркотиками, психостимуляторами, то у меня по этому поводу есть много лекций в YouTube, поскольку это моя прямая научная специальность. Я делал докторскую вместе с МНЦ наркологии, мы изучали свойства опиоидных пептидов. Сейчас придумывают технологии, как за счет стимуляции мозга можно модифицировать нейросети. Если вживить крысе электроды в сенсомоторную кору, а еще в центр положительного подкрепления (лучше всего подходит nucleus accumbens — прилежащее ядро прозрачной перегородки, главный коллектор наших положительных эмоций), при правильном сочетании исходно незначимого раздражения сенсомоторной коры со стимуляцией nucleus accumbens можно так перестроить крысиные нейросети, что крыса уже будет ходить как биоробот при помощи джойстика, проходить лабиринты. Создание биороботов — отдельная сфера. Не обязательно создавать робота, можно навтыкать электродов в живое существо. Это непростая, неоднозначная тема. Но разрабатываются нейрокомпьютерные интерфейсы, это все тоже значимо.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Это про то, что история сегодня была в основном вокруг положительных эмоций. Возникают новые каналы для передачи информации, но не меньшее значение имеют негативные эмоции. У нас в мозге существуют центры положительных эмоций и центры отрицательных эмоций. Когда срабатывает центр отрицательных, то мозг тормозит ненужные и неэффективные поведенческие программы. Это не менее значимо. Это лежит в основе воспитания, контроля реакции, контроля эмоций, контроля движений. И.П.Павлов назвал это условным торможением. До этой части мы не дошли, хотя она существует. Кому интересно, у меня на этот счет есть лекции и межфакультетский курс «Мозг: как он устроен и работает». Там я рассказываю две лекции про память, вторая лекция посвящена отрицательному обучению. Можете все это найти в YouTube.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Главные центры негативных эмоций у нас находятся в миндалине и в заднем гипоталамусе. В свое время еще в 60-е годы испанский нейрофизиолог Хосе Делгадо нащупал центры негативных эмоций и в испанском стиле продемонстрировал их работу. Тут показано, как Делгадо стоит на арене, в руках держит передатчик. Видна антенна этого передатчика. Быку в задний гипоталамус вживили электроды. Бык бежит, а Делгадо нажимает на кнопочку. Бык тормозит всеми четырьмя копытами (даже пыль видна), потому что по его мозгу расходится негативный эмоциональной сигнал: «Стоп! Делаем что-то не то». Дальше бык погружается в депрессию и идет плакать в угол. Негативные эмоции блокируют ненужные поведенческие реакции. Это работает, когда мы кого-то воспитываем, когда кто-то воспитывает нас. Это не менее значимо.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Это про попытки повлиять напрямую на механизмы активации генов. Можно попытаться действовать через систему вторичных посредников, прежде всего через цАМФ. Это важные работы. В том числе они нацелены на борьбу с болезнью Альцгеймера. Пока получается плохо, потому что механизмы работы функционирования вторичных посредников настолько универсальны, что, как только мы в них лезем, мы огребаем много побочных эффектов. Поэтому получается смоделировать болезнь Альцгеймера на уровне нейросети, где-нибудь в чашке Петри, и даже вылечить нейроны от болезни Альцгеймера в чашке Петри, но когда мы это переносим на мозг белой крысы, не говоря уже о человеке, там столько побочных эффектов, что все рассыпается в труху. Поэтому проблема нейродегенерации остается все такой же значимой. У меня в сети есть лекция «Мозг против старения», где я рассказываю больше про нейродегенерацию, болезнь Альцгеймера, паркинсонизм.
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Вот еще парочка схем с теми синаптическими модификациями, которые мы сегодня обсудили. Тут показан вход кальция, выбивание магниевых пробок, влияние на образование новых рецепторов к глутамату. Мы обсудили не все механизмы. Выбивание магниевых пробок может дополняться механизмом фосфорилирования AMPA-рецепторов или механизмом сборки дополнительных AMPA-рецепторов и субъединиц, которые уже плавают в цитоплазме. Мозг гораздо сложнее, чем то, что можно рассказать за полтора часа. Вот схема из хорошего учебника. Здесь вы видите глутаматный сенсорный синапс. В качестве подкрепляющего показан ацетилхолиновый синапс. Все равно все дотягивается до ядерной ДНК. Тут еще есть BDNF – brain-derived neurotrophic factor.
Последний слайд. И.П.Павлов все это изучал. Мы понимаем логику формирования новых каналов для передачи информации. Можно ли это увидеть непосредственно? Сейчас это можно увидеть благодаря современной гистохимии и оптогенетике. Когда возникают новые каналы для передачи долговременной памяти, там активируются гены раннего реагирования, например c-fos. Если пометить нейроны по c-fos, то дальше крысиный или мышиный мозг можно нарезать на слайсы и увидеть новый канал для передачи информации. А можно с помощью вирусного вектора в те нейроны, где активирована система c-fos, вставить фоточувствительные ионные каналы. Это называется оптогенетикой. Светочувствительные ионные каналы мы взяли у зеленых водорослей, у хламидомонады. Если их вставить в те нейроны, которые учились, можно не просто пометить эти нейроны, а можно освещать мозг мышки синим лазером; будет активироваться именно та нейронная связь, которая помечена этим вектором. На пустом месте будет вспоминаться соответствующая ассоциация. Это очень современные методы, сложные и затратные. Это делается в лаборатории Константина Анохина. Это отдельная история. Если вас серьезно интересуют вопросы памяти, то посмотрите, как К.В.Анохин читает межфакультетский курс, посвященный памяти. Он есть на сайте МГУ в базе данных записей межфакультетских курсов. Там же есть мой курс «Мозг и потребности».
https://www.youtube.com/watch?v=0b8T97prbNg
Чем ты думаешь. Интервью с нейрофизиологом Вячеславом Дубыниным.
Источник: https://youtu.be/S_4ilS1Rz2k Техникум. Правда, что нервные клетки не восстанавливаются? Вячеслав Дубынин. По основном нервные клетки не восстанавливаются. Что это значит? Это значит, что, когда эмбрионы развиваются, эмбриональные маленькие клетки делятся, и...
Как еда влияет на наш мозг. Вячеслав Дубынин. Два в уме.
Источник: https://youtu.be/S_4ilS1Rz2k «Я люблю кухни за то, что они хранят тайны» - пел Виктор Цой, начинавший свой звёздный путь именно на кухне. В советское время кухня была храмом мыслей. После пары-тройки стаканов здесь заходили разговоры обо всём на свете. Самые...
Вячеслав Дубынин. Мозг и сон.
Здравствуйте, дорогие слушатели. Я, Вячеслав Дубынин, доктор биологических наук, профессор биологического факультета МГУ. По своему образованию я нейробиолог и нейрофизиолог. Как учёный с мозгом я работаю достаточно давно, с 80-х годов прошлого века. Звучит хорошо – с...
Дубынин Вячеслав. Мозг: подражание и сопереживание (разговор о зеркальных нейронах). Лекция 7.
Попрошу встать. Добрый день. Возможно, последняя лекция привлечёт столько внимания по разным причинам. Сегодняшняя тема может быть и не такая животрепещущая, как прошлая тема. Но, на самом деле, как и все вопросы, которых мы касаемся, данная проблема пронизывает всю...
Мозг и его возможности. Культурные люди.
Ведущий. Здесь все на «вы». «Культурные люди» на «Маяке». Можем говорить. Вячеслав Альбертович Дубынин, профессор кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ. Здравствуйте! Вячеслав Дубынин. Добрый день! Ведущий. Поговорим сегодня про мозг и...
Как наш мозг принимает решения? Культурные люди
Источник: https://mir24.tv/news/16454532 Ведущий. Итак, мы продолжаем нашу передачу. У нас были экстренные дела. Пробудились тушканчики в Московском зоопарке. Мне кажется, это что-то да значит. Может быть, это какой-то прилив надежды. Впрочем, я не знаю. За что купил,...
Дубынин Вячеслав. Мозг: медиаторы потребностей (введение в нейрохимию и нейрофармакологию). Лекция 12.
Добрый день. Садитесь, пожалуйста. У нас сегодня последняя лекция нашего курса. Три месяца прошли совершенно незаметно. Хотя первая лекция была очень давно. Сразу обращаюсь с традиционной просьбой сесть поплотнее. Я думаю, что народ еще будет подходить. Сегодняшняя...
Дубынин Вячеслав. Мозг и потребности человека. Лекция 11.
Время бежит неумолимо. Уже одиннадцатая лекция. В следующий раз будет уже завершение, посвященное медиаторной составляющей наших потребностных систем. Сегодня хорошо бы закончить проход по основным биологическим потребностям. В следующий раз я буду больше говорить о...
Дубынин Вячеслав. Мозг и гомеостаз. Лекция 10.
Итак, сегодня десятая из двенадцати лекций. Сегодня мы будем о том, как наш мозг работает, прежде всего, с внутренней средой организма. Здесь ключевое слово – гомеостаз. Гомеостаз если дословно переводить «стабильное» или «одинаковое» состояние. Для того чтобы наше...
Дубынин Вячеслав — Мозг: лидеры и подчинённые. Лекция 9.
Итак, сегодня уже девятая лекция, то есть явно Новый год не за горами. Ну и сегодня такая весьма сложная тема, касающаяся социального взаимодействия. Тут была тема про зеркальные нейроны, а это тема посвящена тому, а кто, собственно, оказывается в некоем коллективе...